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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

Tesi etd-11112015-124616


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale
Autore
VAGELLI, GIULIA
URN
etd-11112015-124616
Titolo
Sintesi di nuovi glicoconiugati inibitori del metabolismo glucidico
Dipartimento
CHIMICA E CHIMICA INDUSTRIALE
Corso di studi
CHIMICA
Relatori
relatore Prof.ssa Di Bussolo, Valeria
relatore Dott.ssa D'Andrea, Felicia
controrelatore Dott.ssa Petri, Antonella
Parole chiave
  • LDH-5
  • inibitore N-idrossiindolico NHI
  • glicoconiugati
Data inizio appello
16/12/2015
Consultabilità
Completa
Riassunto
L’enzima LDH ricopre un ruolo chiave nelle patologie tumorali più invasive dove la condizione di ipossia determina un cambiamento metabolico della cellula che predilige la via glicolitica sfruttando la fermentazione lattica. Tra tutte le isoforme, l’enzima hLDH-5 possiede la maggior velocità di conversione del piruvato in lattato in condizioni di ipossia grazie alla presenza di quattro subunità di tipo M sovraespresse nelle cellule tumorali ipossiche. Tale enzima può essere dunque un valido target per il trattamento di alcuni tipi di tumore poiché la sua inibizione porta al mancato rifornimento di energia necessario per la sopravvivenza della cellula.
In questo ambito, strutture contenenti il nucleo N-idrossiindolico si sono rivelate fra i più recenti ed interessanti inibitori dell’enzima LDH, in grado di fornire una buona inibizione enzimatica ed ottima attività antiproliferativa, soprattutto in condizioni di ipossia. Inoltre la sintesi di semplici glicoconiugati, contenenti come aglicone il nucleo N-idrossiindolico, ha fornito il primo esempio di doppio bersagliamento dell’effetto Warburg andando contemporaneamente ad esaltare, mediante l’impiego del trasportatore GLUT-1, il processo di uptake cellulare nelle cellule cancerose e ad interferire con il processo di glicolisi anaerobica che caratterizza le forme tumorali più invasive.
L’obiettivo del presente lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare nuovi glicoconiugati in considerazione del fatto che il trasportatore GLUT-1 non è specifico per il glucosio e che derivati N-idrossiindolici coniugati con altri tipi di saccaridi (mono- e disaccaridi) potessero presentare un miglior comportamento metabolico ed una migliore attività.
In particolare la ricerca è stata volta alla:
1)sintesi di glicoconiugati anomerici attraverso reazioni di glicosilazione tra efficaci e classici glicosil donatori quali i tricloroacetimmidati del galattosio e del lattosio ed il nucleo N-idrossiindolico quale glicosil accettore ad elevata attività antitumorale;
2)sintesi di glicoconiugati portanti il nucleo attivo N-idrossiindolico in posizione C-6 al fine di valutare i rapporti struttura-attività di tali potenziali inibitori.
I nuovi target sintetizzati sono stati infine sottoposti a saggi enzimatici e cellulari al fine di valutarne l’attività inibitoria.

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