• Flavonoide
• Bdnf
• Stroke Precoce
• Staircase
• Endotelina-1

L'ischemia cerebrale in età precoce può essere definita come una sindrome neurologica acuta dovuta ad una lesione cerebrale di origine vascolare che può' realizzarsi in epoca perinatale (tra la 28°settimana di eta' gestazionale e il 28° giorno postnatale), neonatale (entro i 28 giorni di vita postnatale) o pediatrica (dopo il primo mese di vita fino ai 18 anni). L’evento ischemico, determinato da un difetto temporaneo o permanente del flusso ematico arterioso, è da considerarsi a maggior rischio nel periodo perinatale rispetto a quello dell’età adulta per l’elevata vulnerabilità di alcune strutture corticali ancora immature. Infatti, a differenza dell'adulto in cui i segni clinici sono evidenti sin da subito, nel bambino le conseguenze della lesione non risultano evidenti nell'immediato, ma anzi possono manifestarsi anche dopo un lungo periodo, risultando pertanto difficile mettere in relazione la severità del danno con l'entità' della lesione. Tutto questo si verifica proprio in virtù del fatto che i circuiti cerebrali centrali non sono ancora completamente formati e che le proiezioni delle fibre dall’area di danno non hanno ancora raggiunto il loro target finale. L'uso di modelli animali è stato fondamentale per una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che stanno alla base del recupero dopo ictus e per la messa a punto di strategie terapeutiche più efficaci. Inoltre, esiste una notevole analogia tra lo sviluppo del sistema motorio nell’uomo e quello nel roditore, che si completa per entrambi nel periodo post-natale. Abbiamo precedentemente dimostrato che l’iniezione intracorticale di un potente vasocostrittore, l’endotelina-1 (ET-1), nell’area motoria M1 rappresentativa dell’arto anteriore in ratti di 21 giorni (P21), causa deficit permanenti della motilità generale (forza, cammino,coordinazione, velocità) e di quella fine (grasping e reaching) specificamente correlata all’integrità del tratto corticospinale. Il presente lavoro si propone due obiettivi principali: verificare la possibilità di testare su un modello di ratto con infarto cerebrale precoce delle opzioni terapeutiche: una di tipo riabilitativa fisica e una farmacologica. Come terapia riabilitativa fisica è stato scelto un test motorio specifico, lo staircase test, somministrato a una settimana dall’induzione del danno (P28), per sette giorni. L’analisi comportamentale degli effetti del trattamento riabilitativo precoce sulla motilità generale (grip test, gait analysis, vertical ladder) e fine (staircase test), ha dimostrato,a lungo termine l’efficacia della somministrazione del training specifico e precoce sul recupero motorio. Questi dati sono in accordo con quelli riportati in letteratura, per cui lo sviluppo del sistema nervoso, e in particolar modo del tratto corticospinale, risulta essere fortemente influenzato da numerosi processi dipendenti dall’attività (Martin et al., 2007). Per analizzare i correlati anatomici alla base del maggiore recupero funzionale osservato negli animali allenati, è stata utilizzata una tecnica di marcatura anterograda della via Corticospinale, mediante microiniezione intracorticale di BDA (Amino Destrano Biotinilato) nella corteccia motoria primaria“omotopica” e contralesionale. Con questa tecnica è stato possibile studiare l’eventuale presenza di meccanismi di sprouting assonale compensatori, cioè di quei rimodellamenti plastici cui possono andare incontro i circuiti nervosi intatti in seguito a una lesione e che assurgono a un ruolo “vicariante” della funzione precedentemente svolta dal tratto danneggiato. Ci siamo focalizzati sul nucleo rosso, importante stazione mesencefalica, da cui origina la via rubrospinale che, insieme alla via corticospinale, interviene nel controllo delle sequenze motorie fini (Hermer-Vasquez et al., 2004). I dati anatomici confermano l’efficacia del training motorio già osservata con la valutazione comportamentale, e dimostrano l’esistenza di una correlazione tra migliore outcome funzionale e plasticità strutturale della via corticospinale che si realizza mediante sprouting “compensatorio” a livello del Nucleo Rosso.
Infine, come secondo obiettivo di questo lavoro è stata presa in considerazione la possibilità di osservare un potenziamento nel recupero motorio tramite una terapia farmacologica. A questo scopo è stata somministrata una molecola, il 7,8-diidrossiflavone (5mg/Kg i.p. giornaliera) per una settimana a partire dal giorno successivo all’induzione dell’ischemia (P22). Il 7,8-diidrossiflavone è un composto polifenolico appartenente alla famiglia dei Flavonoidi ed è stato dimostrato essere un agonista specifico del recettore del BDNF, il TrkB (Tropomyosin related kinase B) . Rispetto al BDNF, questa molecola offre il vantaggio di avere un profilo farmacocinetico molto più efficace. L’effetto del trattamento farmacologico sull’outcome motorio fine quindi è stato valutato tramite lo staircase test a P28. I risultati ottenuti indicano una significativa capacità di recupero da parte degli animali trattati, sia nel movimento di grasping (valutato in base al numero di pellet recuperate) sia nell’abilità nell’estendere la zampa anteriore ai gradini più bassi rispetto agli animali di controllo
Il 7,8-diidrossiflavone pertanto sembra essere un ottimo candidato nel trattamento di molte malattie neurologiche e i risultati dello studio presentato sono in linea con i dati della letteratura.