• progettazione
• sintesi
• nuovi derivati cumarinici
• inibitori selettivi MMP-13

Le Metalloproteasi di Matrice (MMPs) sono una grande famiglia di Zinco-endopeptidasi calcio-dipendenti prodotte prevalentemente dalle cellule del tessuto connettivo. Esse sono responsabili del rimodellamento tissutale e della degradazione della maggior parte dei componenti della matrice extracellulare (collagene, elastina, gelatina, protoglicani e glicoproteine di matrice) catalizzando l’idrolisi di legami peptidici a livello di precise sequenze amminoacidiche. Sono inoltre coinvolte nella morfogenesi degli organi, nello sviluppo embrionale, nel rimodellamento osseo, nella trasmissione nervosa, nella rimarginazione delle ferite e nell’angiogenesi. Nelle normali condizioni fisiologiche, la loro espressione è strettamente controllata e regolata da ormoni, fattori di crescita e citochine, mentre inibitori endogeni della metalloproteasi (MMPIs) e inibitori tessutali delle metalloproteasi (TIMPs) sono responsabili della regolazione della loro attività.1 Una iperespressione di MMPs è stata collegata all’insorgenza di patologie gravi caratterizzate da una forte degradazione dei tessuti strutturali e connettivi, quali accrescimento tumorale accompagnato da formazione di metastasi, ulcera gastrica, cirrosi e fibrosi epatica, morbo di Alzheimer, ulcere corneali, sindrome di Guillian-Barrè, periodontite, aterosclerosi, artrite reumatoide, osteoartrite e sclerosi multipla. Dato il loro interesse terapeutico, da più di 20 anni vengono sintetizzati inibitori delle MMPs caratterizzati quasi tutti dalla presenza di un gruppo funzionale in grado di chelare l’atomo di Zinco catalitico (ZBG, Zinc Binding Group) ed una ampia porzione planare e lipofila. I derivati in possesso di una funzione chelante di tipo idrossammico sono risultati gli inibitori più potenti ed efficaci, pur avendo problemi di tossicità e biodisponibilità, che hanno spinto successivamente la ricerca verso la scoperta di nuovi composti in grado di ovviare a questi problemi e mostrare al contempo selettività sempre maggiore.2 Il presente lavoro di tesi è stato svolto presso il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università di Pisa, che collabora con un team di chimici modellistici dell’Università di Napoli che si dedica alla ricerca di nuovi chemiotipi quali inibitori selettivi di MMPs. Nella famiglia delle MMPs, la MMP-13 è considerata il principale target nell’osteoartrite, caratterizzata dalla perdita progressiva della cartilagine articolare che conduce alla denudazione della superficie articolare. Focalizzandosi sull’isozima MMP-13 e sfruttando uno studio di docking basato sulla disponibilità della struttura cristallizzata della proteina, sono stati individuati cinque nuovi derivati eterociclici quali possibili lead per lo sviluppo di nuove classi di inibitori. L’obiettivo di questo lavoro di tesi è stata l’ottimizzazione di una delle cinque strutture selezionate caratterizzata da un nucleo cumarinico.