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La conoscenza sempre più dettagliata delle strutture tridimensionali di due fattori importanti che operano in posizioni chiave della cascata coagulativa, il fattore IIa (trombina) e il fattore Xa (fattore di Stuart-Power), ha un evidente impatto sulla ricerca di nuovi farmaci per il trattamento di eventi tromboembolici.
La progettazione di nuovi composti basata sulla struttura di questi due target ampiamente validati ha permesso l’avvento di anticoagulanti orali i quali, a differenza delle terapie standard precedenti con antagonisti della vitamina K, non necessitano di monitoraggi periodici frequenti, con notevoli benefici nei soggetti affetti da disordini tromboembolici cronici.
Questo lavoro di tesi analizza l’evoluzione della scoperta di nuovi farmaci anticoagulanti orali quali il Dabigatran (inibitore fIIa), Apixaban e Rivaroxaban (inibitori fXa) e le loro relazioni struttura-attività. Questi studi sono esempi rappresentativi di strategie di successo nell’ottimizzazione delle proprietà fisiche e biologiche di composti attivi.


The knowledge of the three-dimensional factor IIa (thrombin) and factor Xa (Stuart-Power factor) target structures, operating in key positions in the coagulation cascade, had an evident impact on the development of new anticoagulant agents: fIIa direct inhibitors and the design of new fXa inhibitor drugs. The study of these two widely validated targets has permitted the onset of oral anticoagulants requiring less periodical monitoring over standard vitamin K antagonists therapies, thus giving patients afflicted by chronic thromboembolic disorders significant benefits.
This thesis focuses on the paths leading to the discovery of new oral anticoagulant drugs including Dabigatran (fIIa inhibitor), Apixaban e Rivaroxaban (fXa inhibitors) and their structure-activity relationships; these studies represent a successful example of good medicinal chemistry practice in the optimization of physical and biological properties of active compounds.