• acidi biliari
• TGR5
• PET
• 18F derivati

Gli acidi biliari (BA) per lungo tempo sono stati studiati essenzialmente per la loro capacità di solubilizzare colesterolo, acidi grassi, e vitamine liposolubili, facilitandone la digestione ed il loro trasporto. Recenti studi hanno evidenziato una loro azione più ampia e attualmente sono definiti come molecole di segnalazione in grado di esercitare una vasta gamma di effetti endocrini. Questa nuova definizione della funzione degli acidi biliari è strettamente associata alla scoperta nel 1999 del farnesoid X recettore (FXR), uno specifico recettore nucleare dei BA e nel 2002 del recettore TGR5 (conosciuto anche come M-BAR, GP-BAR1 o BG37) recettore specifico metabotropico dei BA.
Attualmente i progressi sullo studio dei percorsi di segnalazione innescati dall’attivazione dei recettori TGR5 e FXR giustificano il riconoscimento di questi recettori come plausibili target per i disordini dell’omeostasi del glucosio e dei lipidi. Gli FXR-agonisti reprimono la sintesi degli acidi biliari endogeni e riducono i livelli plasmatici di trigliceridi, glucosio e colesterolo, mentre i ligandi del recettore TGR5 riducono i livelli di glicemia e aumentano la spesa energetica. Il duplice sviluppo di agonisti per i recettori FXR e TGR5 potrebbe quindi fornire nuove opportunità per il trattamento dei disturbi lipidici e glucidici.
Tuttavia, recentemente l’attenzione è stata focalizzata sui percorsi di segnalazione attivati dalla stimolazione dei TGR5 in quanto, tra le numerose azioni biochimiche prodotte, vi è anche l’attivazione del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), non indotta invece dalla stimolazione dei FXR. L’agonismo selettivo sul recettore TGR5 consente inoltre di evitare l’impatto negativo degli agonisti FXR sulla biosintesi dell’HDL.
Nei tessuti metabolici (BAT e tessuto muscolare), l’attivazione dei TGR5 è associata all’accumulo intracellulare di cAMP, un importante "secondo messaggero" coinvolto nei meccanismi di trasduzione del segnale, ampiamente espresso in diversi tipi di cellule. Mentre l’attivazione di questo recettore di membrana nei macrofagi riduce la produzione di citochine ad azione pro-infiammatoria, l’attivazione dei TGR5 da parte degli acidi biliari a livello dei miociti e adipociti, induce l’aumento della spesa energetica. Quest’ultimo effetto coinvolge l’induzione cAMP-dipendente dell’enzima D2 (iodotironina deiodinasi di tipo 2) che oltre a modulare il processo di attivazione e inattivazione dell’ormone tiroideo, svolge un ruolo vitale nel controllo dell’energia omeostatica e nel processo di termogenesi adattativa del tessuto adiposo bruno.
In linea con il coinvolgimento di TGR5 nell'omeostasi energetica, è stato inoltre osservato un aumento della produzione di GPL1 (Glucagon-like peptide 1), che si verifica attraverso una stimolazione TGR5-dipendente.
Sulla base delle osservazioni di cui sopra, il recettore di membrana TGR5 emerge come promettente target nel trattamento dell’obesità, del diabete e dei disordini metabolici.
Scopo di questa tesi è stato quello di sintetizzare adatti precursori per ottenere ligandi selettivi del recettore TGR5 a struttura steroidea e caratterizzati dalla presenza un atomo di fluoro. La sostituzione dell’atomo di fluoro di queste molecole con l’isotopo radioattivo 18F, potrebbe consentire di ottenere composti capaci di indagare sulla distribuzione del recettore TGR5 in virtù del segnale radioattivo emesso attraverso la tecnica di imaging PET (Tomografia ad Emissione di Positroni) in vivo. La scelta del Fluoro-18 è legata al suo lungo tempo di dimezzamento (109 min, il più lungo tra i vari radioisotopi con breve emivita) che lo rende il radioisotopo di elezione nella sperimentazione PET.
A seguito di una approfondita ricerca bibliografica dei ligandi selettivi verso i recettori TGR5 sono stati selezionati i derivati fluorurati 7 e 8 dell’acido litocolico, ligando fisiologico del recettore TGR5, quali buoni candidati per la progettazione dei corrispondenti radiofarmaci


La sintesi dei derivati 7 e 8 e degli opportuni precursori necessari per la radiomarcatura non è riportata in letteratura. E’ stata quindi proposta secondo diversi schemi di sintesi (Schemi 1-3), concepiti per ottenere i composti sia in miscela isomerica che nella forma isomerica pura a partire rispettivamente dall’acido 7-ketolitocolico (7-keto LCA), ursodesossicolico (UDCA)e chenodeossicolico (CDCA).