Riassunto analitico
L’ossido d’azoto (NO) svolge un ruolo fondamentale nella regolazione di numerosi aspetti della circolazione sanguigna, è prodotto oltre che a livello dell’endotelio vasale anche dalle piastrine e da altre cellule coinvolte nella risposta infiammatoria; a livello endoteliale l’NO viene ottenuto mediante una reazione catalizzata dell’enzima NOS attraverso l’ossidazione dell’azoto guanidinico terminale dell’α-aminoacido L-arginina.
Una delle principali attività dell’NO è quella di mediare un effetto vasorilasciante a seguito di stimoli meccanici. Tale effetto è mediato dall'attivazione della guanilato ciclasi solubile la quale porta ad un aumento di GMPc intracellulare che è in grado di attivare le proteine chinasi G le quali sottraggono Ca2+ intracellulare. Inoltre l’NO è in grado di ridurre sia l’aggregazione che l’adesione piastrinica, agendo in sinergismo con le prostacicline, le quali presentano un’attività anti-aggregante piastrinica mediata dall’aumento di AMPc sia a livello piastrinico che a livello delle cellule muscolari lisce. Infine un’ultima importante attività dell’NO è quella di modulare la proliferazione e la migrazione centripeta della muscolatura liscia vasale che porterebbe ad un ispessimento della parete dei vasi e conseguente riduzione del lume. Infatti attraverso l’inibizione dell’adesione piastrinica al sito di lesione endoteliale, l’NO previene il rilascio di TXA2 e serotonina, e la contrazione della muscolatura liscia vascolare nonchè la proliferazione e la migrazione della muscolatura liscia legate al rilascio di fattori di crescita di derivazione piastrinica.
L’ossido d’azoto perciò riveste un ruolo centrale nell’ambito dei sistemi di protezione cardiovascolare e numerose patologie che interessano tale apparato sono caratterizzate da una riduzione di NO causata da disfunzioni a vari livelli.
La prima soluzione farmacologica elaborata per sopperire alla mancanza di NO è stata quella di somministrare una fonte di ossido d’azoto esogena. Il prototipo di questi farmaci è rappresentato dai nitriti e i nitrati organici come ad esempio il trinitrato di glicerile, l’isosorbide dinitrato, l’isosorbide 5-mononitrato e il nitrito di amile. Nel corso degli anni però l’acquisizione di informazioni riguardanti le proprietà biochimiche e farmacologiche hanno favorito la ricerca di nuove molecole ibride nelle quali era presente una sostanza già nota e un frammento NO-donatore, in modo da mantenere l’attività della molecola nativa e di arricchirla del potenziale protettivo che l’NO ha sull’apparato cardiovascolare.
Un esempio di tali ibridi sono i CINOD, molecole dotate di attività COX-2 inibitoria e NO-donatrice, sviluppati per ridurre l’effetto cardiotossico che avevano mostrato di avere i coxib, causato dall’alterazione dell’equilibrio tra i vari prostanoidi attivi a livello vascolare a favore del TXA2.
A seguito di tesi già sviluppate nel laboratorio di ricerca presso il quale ho svolto la tesi, che mostravano la capacità vasorilasciante di alcuni CINOD in modelli animali di aorta isolata e la capacità di rilascio di NO a seguito di rilevazioni amperometriche in omogenato epatico, la mia tesi ha avuto l’obbiettivo di valutare l’influenza di alcuni CINOD selezionati sui parametri cardiovascolari in un trattamento cronico per os in ratti spontaneamente ipertesi. In particolare sono stati valutati gli effetti dei CINOD selezionati su due parametri di disfunzione endoteliale, sul progressivo incremento età-dipendente dell’ipertensione e sulla risposta vasodilatatoria endotelio mediata allo stimolo colinergico. E’ stata inoltre valutata la potenza cardioprotettiva e anti-ischemica dei composti.
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