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L’obiettivo di questa tesi sperimentale è stato quello di disegnare e sintetizzare derivati a nucleo pirazolopirimidinico come nuovi antagonisti del recettore della melanocortina MC4R, da sviluppare come candidati farmaci per il trattamento del glioblastoma.
Il Glioblastoma Multiforme (GBM) rappresenta la forma più comune e più aggressiva tra i tumori del sistema nervoso centrale e modelli animali suggeriscono che le cellule in grado di dare origine al glioma sono soprattutto gli astrociti, le cellule staminali neurali e le cellule precursori degli oligodendrociti. Le terapie tradizionali, che per questa patologia hanno il solo scopo di aumentare il tempo di sopravvivenza del paziente, includono la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia con temozolomide. Tuttavia, la media di sopravvivenza dei pazienti è pari a circa 14 mesi, e la sopravvivenza nei 5 anni dalla diagnosi è del 5%, dati che nell’ultimo decennio sono rimasti pressochè invariati. Nuove terapie come la combinazione delle terapie di base con l’immunoterapia sono al momento in fase di studio, ma la loro efficacia è limitata da diversi fattori, come la crescita invasiva dei tumori negli organi vitali, la presenza della barriera ematoencefalica e l’eterogeneità delle cellule tumorali.
Uno studio recente ha valutato la presenza e l’importanza dell’isoforma 4 del recettore della melanocortina (MC4R) nelle cellule di GBM. I Recettori della melanocortina (MCR) sono recettori accoppiati alle proteine G attivati dalle melanocortine, peptidi endogeni presenti sia nei tessuti periferici che a livello del sistema nervoso centrale capaci di mediare effetti antiinfiammatori e neuroprotettivi.
L’isoforma 4 (MC4R) è l’unica presente negli astrociti e nelle cellule GBM. La sua attivazione stimola la proliferazione e blocca l’apoptosi delle cellule staminali neuronali e delle cellule di GBM. Questa osservazione ha indotto a ritenere che lo sviluppo di composti capaci di antagonizzare l’attività del recettore rappresenti un approccio nuovo ed efficace per il trattamento del glioblastoma. Ad oggi, l’unico antagonista noto, attivo ed efficace, è rappresentato dal derivato imidazolico ML00253764. Questo possiede proprietà antiproliferative e pro-apoptotiche, che si realizzano attraverso l’inibizione della fosforilazione di ERK1/2 e Akt, soprattutto in associazione con temozolomide sia in vitro che in vivo. Inoltre, saggiato in modelli animali, ML00253764 induce un significativo decremento del volume tumorale nel GBM, se paragonato al solo utilizzo di temozolomide. Questo composto rappresenta quindi un ottimo punto di partenza per lo sviluppo di nuovi antagonisti del recettore MC4R attivi ed efficaci.
Durante il mio periodo di tesi, mi sono dedicato allo sviluppo di nuovi derivati pirazolopirimidinici come nuovi inibitori dell’MC4R. La progettazione di questi nuovi derivati è stata ottenuta tramite un approccio di tipo razionale a partire da ML00253764, che è stato modificato in punti chiave in modo da ottenere molecole più rigida ma ugualmente attive, caratterizzate da migliori proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.