• sequenziamento
• trastuzumab
• carcinoma mammario

La chemioterapia preoperatoria, anche definita chemioterapia neoadiuvante o chemioterapia primaria sistemica, rappresenta uno degli standard terapeutici nei pazienti con nuova diagnosi di tumore mammario. Questo approccio terapeutico, introdotto nella pratica clinica agli inizi degli anni '70, originariamente riservato ai casi di tumore mammario localmente avanzato (stadio IIIB, IIIC e carcinoma infiammatorio) con lo scopo di convertire un tumore inoperabile in resecabile chirurgicamente, è più recentemente divenuto un’opzione accettata anche per le forme tumorali più precoci con il fine di ridurre l’impatto della chirurgia in un’ottica di breast conserving therapy.
La risposta patologica completa (definita come ypT0/is ypN0), rappresenta generalmente l’end-point primario degli studi randomizzati, dal momento che i pazienti che raggiungono la pCR mostrano un miglioramento significativo nella prognosi rispetto a coloro che non la ottengono. Questo risulta particolarmente vero nei pazienti ER-negativi/HER2-positivi.
Nel sottogruppo di pazienti con malattia HER2 positiva la terapia sistemica primaria basata sull’associazione di chemioterapia e trastuzumab è considerata l’opzione standard di trattamento.
L’aggiunta di trastuzumab ha permesso un incremento significativo del tasso di risposte patologiche (dal 17% al 40%). Un numero significativo di pazienti comunque non risponde alla terapia iniziale con trastuzumab. Si stima infatti che circa il 40% dei trattati sviluppino resistenza primaria o secondaria al farmaco. In letteratura sono descritti svariati meccanismi molecolari attraverso i quali i tumori possono adattarsi alle terapie anti-HER2. L’eterogenità dei campioni e delle metodiche utilizzate, l’assenza di cut-off prestabiliti e la possibilità che molteplici meccanismi d’azione possano determinare l’efficacia clinica di trastuzumab, hanno reso impossibile giungere a conclusioni tanto forti da utilizzare per ottimizzare la selezione dei pazienti.
L’obiettivo di questo studio pilota retrospettivo a carattere esplorativo, effettuato in collaborazione con la Fondazione Pisana per la Scienza, è quello di effettuare una correlazione tra il profilo esomico (whole exome sequencing) di campioni tumorali di pazienti HER-2 positivi ed il loro l’outcome clinico (in termini di risposta patologica completa alla terapia neoadiuvante).
La nostra casistica raccoglie 70 pazienti con diagnosi istologica di carcinoma mammario HER-2 positivo consecutivamente trattate con chemioterapia neoadiuvante e trastuzumab, afferenti alla U.O.Oncologia Medica ed alla U.O. Senologia dell'Azienda Ospedaliera Pisana negli anni dal 2009 al 2015.
In linea con i dati disponibili in letteratura, queste pazienti hanno ottenuto una risposta patologica completa (ypT0/is ypN0) nel 46% dei casi (32/70).
Il sequenziamento dell’intero esoma tumorale è stato condotto tramite sequenziatore Ion Proton (Ion Torrent, Life Technologies, Grand Island, NY) e i dati sono stati analizzati con supporti bioinformatici.
Al momento sono disponibili i dati preliminari dello studio, ottenuti da un totale di 6 pazienti, selezionati tra quelli con forme di malattia localmente avanzata e risultati negativi per i recettori ormonali.
In particolare sono stati analizzati 3 pazienti che avevano ottenuto una risposta patologica completa (full responder, FR) di cui era disponibile il campione bioptico pre-trattamento; e 3 pazienti con risposta parziale di malattia (partial responder, PR).
Dal momento che ogni tumore presenta migliaia di mutazioni somatiche, sono state prese in considerazione solo le mutazioni missenso, le frameshit e quelle non-senso le quali sono state ulteriormente filtrate utilizzando i dati del Cosmic Database, del Driver Database e dell’Herceptin Resistance Database.
Per quanto riguarda i pazienti partial responder, sono state individuate 4 mutazioni presenti esclusivamente in questo sottogruppo. Queste coinvolgono i geni: ANKRD44, CEP350, FAM175A, SYNE2.
In modo particolare la mutazione del gene ANKRD44, implicato nella via di regolazione del segnale di NF-KB potrebbe conferire resistenza al trattamento con trastuzumab.
Altre 4 mutazioni geniche (BEST3, COL21A, LARP1B e MYOM1) sono state individuate in comune nei pazienti full responder e in relazione all'attività della proteina da loro codificata potrebbero giustificare una maggiore sensibilità della cellula tumorale alla terapia con trastuzumab.
Questo studio esplorativo, pur limitato dall’esiguità campionaria e dall’assenza di una validazione finale, sta portando alla luce pathway molecolari diversi, ancora poco conosciuti in letteratura, che potrebbero essere implicati nella risposta alla terapia con trastuzumab. Al fine di confermare questi risultati preliminari, sarà interessante, una volta ampliato il campione in studio, andare ad indagare il ruolo di queste varianti geniche in maniera prospettica.