• piccole vie aeree
• asma
• differenze alveolo-arteriose

L’asma è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da un’aumentata reattività bronchiale a stimoli di vario genere. È una condizione molto comune, la cui incidenza è aumentata notevolmente negli ultimi decenni nei Paesi Occidentali. L’infiammazione delle vie aeree è il meccanismo fisiopatologico principale alla base dell’asma. Il processo infiammatorio interessa diffusamente le vie aeree, sia quelle prossimali, che quelle distali, com’è stato dimostrato da studi anatomo-patologici. In soggetti predisposti il processo infiammatorio provoca episodi ricorrenti di dispnea, con sibili espiratori, senso di costrizione toracica e tosse. I sintomi in genere si accompagnano a broncocostrizione variabile e a limitazione del flusso aereo, reversibili spontaneamente o dopo terapia. Un’altra caratteristica dell’asma è la presenza di alterazioni strutturali delle vie aeree, che rappresentano il cosiddetto “rimodellamento”. Nonostante l’asma sia una malattia ben conosciuta, alcuni aspetti restano poco chiari, soprattutto per quanto riguarda il contributo delle piccole vie aeree allo sviluppo e al controllo clinico dell’asma.
Le piccole vie aeree sono le vie aeree più periferiche, oltre la settima-ottava generazione bronchiale, e presentano un diametro inferiore ai 2 mm. Si tratta di vie a bassa resistenza, che rappresentano il 10% delle resistenze totali al flusso aereo.
La letteratura è concorde riguardo alla presenza del processo infiammatorio a carico sia delle grandi che delle piccole vie aeree. Le vie aeree periferiche sono però un distretto difficile da studiare con metodiche non invasive. Inizialmente la natura infiammatoria della malattia è stata dimostrata mediante studi autoptici in soggetti deceduti per asma acuta o studi bioptici in soggetti asmatici sottoposti a intervento di lobectomia polmonare. Successivamente, è stata utilizzata la broncoscopia a fibre ottiche, mediante cui è possibile effettuare biopsie trans-bronchiali. In vivo, l’unico metodo per la valutazione dell’infiammazione delle piccole vie aeree è la biopsia trans-bronchiale, indagine invasiva che non può essere usata di routine. Attualmente, non esiste un test funzionale di riferimento per studiare il grado di infiammazione delle vie aeree periferiche. Vari ricercatori, negli ultimi anni, hanno tentato di individuare quali test funzionali, non invasivi e di semplice esecuzione, siano in grado di dimostrare la presenza di un’ostruzione delle piccole vie aeree. I principali test utilizzati sono: flussi espiratori forzati a medi e piccoli volumi (FEF25-75, MEF50, MEF75), test del lavaggio dell’azoto in singolo respiro (SbN2) con valutazione del volume di chiusura (CV) e della pendenza della fase III (plateau alveolare), valutazione degli scambi gassosi (A-aDO2 e a-ADCO2), TAC, scintigrafia da ventilazione e misura dell’ossido nitrico alveolare.
Si tratta di test complessi, che richiedono talora una strumentazione sofisticata e presentano una variabilità intra- e inter- individuale non trascurabile. L’assenza di un test semplice ed affidabile non permette di avere informazioni sullo stato delle piccole vie aeree in ampi campioni di soggetti asmatici. Resta da chiarire se l’interessamento delle vie aeree centrali e/o periferiche nell’asma rappresenti un diverso fenotipo o sia semplicemente l’espressione di una maggior gravità di malattia.
Lo scopo di questa tesi è valutare se le differenze a carico della funzione delle piccole vie aeree contribuiscono a spiegare il grado di controllo dell’asma. Il quesito che ci siamo posti è se un migliore o peggiore controllo dell’asma bronchiale sia correlato ad un minore o maggiore interessamento delle piccole vie aeree.
Per farlo abbiamo confrontato pazienti controllati e non controllati, divisi in base a criteri clinici che definiscono il grado di controllo della malattia (sintomi giornalieri, limitazione delle attività, sintomi notturni/risvegli, necessità di farmaco al bisogno, riacutizzazioni), a parità di funzione polmonare espressa dagli indici tradizionali (ad es. FEV1). Il confronto comprende vari test di valutazione delle vie aeree periferiche (funzionali, biologici, di imaging e di scambio gassoso).
L’ipotesi è che i pazienti non controllati nonostante la terapia, ma con valori normali o quasi di FEV1, abbiano alterazioni più evidenti a carico delle piccole vie aeree, indagate mediante test appropriati.
I pazienti inclusi nello studio sono stati selezionati negli ambulatori dell’asma. Si tratta di un campione rappresentativo degli asmatici che frequentano gli ambulatori specialistici: età tra i 50 e i 60 anni, in maggioranza femmine e non atopiche, il che è più caratteristico dei pazienti con asma di grado moderato. La funzione polmonare è modestamente alterata o normale, specialmente per quanto riguarda la capacità polmonare totale (TLC) e la diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO).
Tutte le valutazioni sono avvenute nel corso di due giorni di indagine, preceduti da sospensione della terapia inalatoria da circa 24 ore. Sono stati eseguiti i test funzionali standard (analisi delle curve flusso/volume e volume/tempo, volumetria statica mediante pletismografia corporea, misura della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio e analisi dell’espettorato, emesso spontaneamente o indotto dall’inalazione di una soluzione salina) e i test specifici per lo studio delle piccole vie aeree: test del lavaggio dell’azoto in singolo respiro(SbN2); valutazione degli scambi gassosi polmonari(A-aDO2 e a-ADCO2); misura dell’ossido nitrico esalato frazionato (FeNO) a diverse resistenza espiratorie; scintigrafia polmonare da ventilazione.
Il confronto degli indici clinici, funzionali e biologici tradizionali tra soggetti con asma controllato e quelli con asma non controllato ha mostrato, come ci aspettavamo, una differenza relativamente ai sintomi, all’uso del farmaco di emergenza (β2-agonista) e al numero di riacutizzazioni, mentre non sono state osservate differenze per quanto riguarda la funzione polmonare e i marcatori di infiammazione bronchiale.
Il confronto degli indici rappresentativi dell’interessamento delle piccole vie aeree non ha rilevato differenze statisticamente significative tra pazienti controllati e non controllati, ad eccezione delle differenze alveolo-arteriose di ossigeno (A-aDO2). Questo indica che i pazienti con un peggior controllo della malattia hanno maggiori alterazioni degli scambi gassosi: avvenendo gli scambi gassosi a livello periferico, le differenze alveolo-arteriose di ossigeno esprimono l’interessamento delle piccole vie aeree. Un’eterogenea distribuzione della ventilazione alveolare influenza questo indice anche in assenza di alterazioni delle vie aeree prossimali. Nel nostro caso, la misura delle differenze alveolo-arteriose di ossigeno è risultato il test più sensibile.
A conferma della sua utilità sta la capacità delle differenze alveolo-arteriose di ossigeno di distinguere pazienti con maggiore o minore controllo dell’asma, e con maggiore o minore grado di infiammazione bronchiale. Infatti, suddividendo i pazienti in due gruppi in base ai valori delle differenze alveolo-arteriose di ossigeno, sono state rilevate differenze significative per quanto riguarda l’uso del farmaco di emergenza (β2-agonista) e la percentuale degli eosinofili nell’espettorato indotto.
Un altro confronto che è stato fatto è quello tra pazienti con FEV1 inferiore all’80% del predetto e pazienti con FEV1 superiore o uguale all’80% del predetto. Sono stati considerati sia i parametri che esprimono un interessamento delle piccole vie aeree, che i parametri funzionali, clinici e infiammatori tradizionali. Sono state riscontrate differenze significative per quanto riguarda la percentuale degli eosinofili nell’espettorato, le differenze alveolo-arteriose di ossigeno (A-aDO2), le differenze artero-alveolari di anidride carbonica (a-ADCO2) e la pressione parziale dell’ossigeno nel sangue arterioso (PaO2). Questo indica un’alterazione degli scambi gassosi nei soggetti con livelli inferiori di FEV1, ed è un’ulteriore conferma dell’utilità delle differenze alveolo-arteriose di ossigeno. Inoltre, come è logico aspettarsi, sono state riscontrate differenze significative tra questi due gruppi a carico dei parametri che esprimono il controllo della malattia (variazioni del PEF, uso di β2-agonista, esacerbazioni). Gli altri parametri non hanno presentato differenze statisticamente significative tra i due gruppi.
Infine, sono state calcolate le correlazioni tra indici tradizionali e indici rappresentativi di interessamento delle piccole vie aeree nell’intero gruppo. Per quanto riguarda il CalvNO (quota di NO esalato derivante dalle vie aeree distali) e l’area di ventilazione (misurata con la scintigrafia da ventilazione) non sono state trovate correlazioni significative. Le correlazioni statisticamente significative risultate da questo studio sono:
- tra pendenza della fase III e FEV1 %;
- tra differenze alveolo-arteriose di O2 e FEV1 %, uso di β2-agonista e % degli eosinofili nell’espettorato;
- tra differenze artero-alveolari di anidride carbonica e FEV1 % e variazioni del picco di flusso espiratorio;
- tra indice di inomogeneità e variazioni del picco di flusso espiratorio.
In conclusione, numerosi studi hanno confermato la presenza del processo infiammatorio a carico sia delle vie aeree prossimali, che di quelle distali. L’infiammazione delle vie aeree periferiche è potenzialmente responsabile di alterazioni funzionali sia sulla meccanica respiratoria, che sugli scambi gassosi. È probabile che un diverso interessamento delle piccole vie aeree influisca sul controllo clinico della malattia; questo spiegherebbe la presenza di un diverso controllo dell’asma in pazienti con valori simili di FEV1. Purtroppo, le difficoltà nella misura dell’interessamento delle vie aeree periferiche fanno sì che, attualmente, non sia disponibile un test funzionale di riferimento di facile attuazione per lo studio di questo importante compartimento funzionale polmonare.