• metabolismo degli acidi grassi
• sensibilità insulinica
• PNPLA2
• triacilglicerolo lipasi adipocitaria
• ATGL
• malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia
• NLSDM

La malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia (NLSDM) è una rara patologia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva. Essa fa parte del gruppo delle patologie da accumulo di lipidi neutri (NLSD), differenziandosi dalla NLSDI (malattia di Dorfman-Chanarin) per l’assenza di ittiosi. Recentemente è stata attribuita ad una mutazione del gene PNPLA2 e, allo stato attuale, sono stati individuati 23 pazienti affetti da NLSDM che presentano tale mutazione genetica. La patologia è causata da un deficit nella produzione dell’enzima triacilglicerolo lipasi adipocitaria (ATGL), il quale ha la funzione di idrolizzare i triacilgliceroli per la produzione di energia. Essa è caratterizzata da miopatia severa, accumulo lipidico in molteplici tessuti e gocce lipidiche citoplasmatiche (anomalia di Jordan) riscontrabili nei leucociti del sangue periferico.
Lo scopo di questo studio è valutare nell’uomo le conseguenze del deficit di ATGL sulla distribuzione del grasso corporeo, la funzionalità cardiaca, l’utilizzo dei substrati energetici, la produzione e sensibilità insulinica ed il metabolismo degli acidi grassi, attraverso un’indagine metabolica di un gruppo di pazienti affetti da NLSDM.
Sono stati reclutati 3 pazienti con diagnosi clinica e molecolare di NLSDM: due fratelli maschi di 40 e 45 anni ed una femmina di 46 anni. Tutti e 3 presentavano il tipico quadro clinico della NLSDM ovvero la miopatia, caratterizzata da debolezza e precoce affaticabilità, il rialzo degli enzimi muscolari, ed i corpi di Jordan, mentre soltanto uno mostrava anche una cardiomiopatia conclamata. L’analisi molecolare ha evidenziato la presenza di due differenti mutazioni nonsenso (L255X e I212X) nel gene PNPLA2. Ciascun paziente è stato sottoposto ad analisi metabolica mediante OGTT con infusione di 2H5-glicerolo, clamp euglicemico iperinsulinemico con infusione di 6.6-2H2 glucosio e 2H5-glicerolo, test da infusione di adrenalina con infusione di 2H5-glicerolo. La distribuzione lipidica a livello degli organi interni è stata valutata mediante bioimpedenzometria e Spettroscopia Protonica con Risonanza Magnetica (1H-MRSI). La funzionalità cardiaca è stata analizzata tramite ecografia transtoracica bidimensionale ed il metabolismo glucidico cardiaco mediante PET.
Le analisi effettuate sulle biopsie del tessuto adiposo sottocutaneo hanno evidenziato sia l'assenza di proteina ATGL rilevabile, che la carenza di attività lipolitica ATGL-mediata. Nonostante un BMI normale, i pazienti avevano una percentuale doppia di massa grassa rispetto al valore atteso. Tutti e 3 presentavano un grave accumulo lipidico associato ad una marcata atrofia e disomogeneità sia diffusamente a livello muscolare scheletrico sia pancreatico, mentre fegato e cuore risultavano pressoché indenni da infiltrazione adiposa. La sensibilità insulinica tissutale era nella norma in due pazienti su tre, mentre una paziente è risultata insulinoresistente, la quale tuttavia presentava anche dislipidemia e familiarità per diabete. Le indagini effettuate hanno rivelato una grave compromissione della funzionalità delle cellule β. La produzione insulinica è risultata infatti marcatamente ridotta in tutti i pazienti. A digiuno, sia le concentrazioni plasmatiche NEFA che la lipolisi ed il quoziente respiratorio sono risultati normali. Anche l’effetto antilipolitico dell’insulina è conservato, mentre l’effetto lipolitico della noradrenalina si è rivelato gravemente diminuito in tutti e 3 i pazienti. A livello cardiaco, due pazienti su 3 presentavano un aumento dell’uptake di glucosio, in un caso associato ad una disfunzione miocardica clinicamente rilevante.
La mancanza di coinvolgimento cardiaco in un paziente su tre potrebbe essere connessa con un differente difetto genetico o con la dislipidemia che garantirebbe un rifornimento maggiore di NEFA dalla lipolisi lipoproteica intravascolare; questa risulta essere significativa alla luce delle verosimilmente compensatorie anormalità riscontrate nel metabolismo cardiaco. Vista l'assenza di accumulo adiposo nel miocardio, si potrebbe ipotizzare che l'attività muscolare svolga un ruolo protettivo nei confronti dell’accumulo di gocce lipidiche.
I risultati di questa indagine, pur nei limiti di una ridotta casistica, hanno evidenziato l'importanza dell'ATGL nel metabolismo energetico umano e la compromissione metabolica di considerevole entità che deriva dal suo deficit; sarebbe auspicabile l’approfondimento di questi studi su un numero maggiore di pazienti.