• progressione
• metastatico
• EXAMINER
• EXAM
• eventi avversi
• carcinoma midollare della tiroide
• cabozantinib

Il carcinoma midollare metastatico della tiroide ha, in genere, un decorso relativamente indolente e pazienti con metastatizzazione a distanza (es. epatica e polmonare) possono sopravvivere a lungo senza alcun trattamento se non quelli strettamente sintomatici. L’utilizzo delle terapie sistemiche è pertanto limitato ai soggetti con evidenza di malattia metastatica rapidamente progressiva. Fino agli anni 2000, oltre alla chemioterapia convenzionale, le terapie alternative alla chirurgia nei pazienti con malattia metastatica erano la radioterapia esterna, la terapia con ormoni e citochine e la terapia radiometabolica (Somatostatina o anticorpi monoclonali anti-CEA) con le quali però si ottenevano scarsi risultati, per lo più di breve durata. Una nuova strategia terapeutica è offerta dagli inibitori tirosino-chinasici, di cui ad oggi due sono stati approvati per il trattamento del carcinoma midollare metastatico in progressione: vandetanib e cabozantinib. A fronte di risultati in termini di aumento del tempo libero da progressione di malattia, l’utilizzo a lungo termine di questi farmaci è gravato dal problema della tossicità, che riduce la compliance al trattamento stesso e la qualità di vita del paziente.
Lo scopo dello studio è stato quello di valutare retrospettivamente gli eventi avversi insorti durante il trattamento con cabozantinib in pazienti con carcinoma midollare della tiroide, metastatico ed in progressione, nell’ambito dei protocolli sperimentali di studio EXAM ed EXAMINER.
Il gruppo in studio era costituito da 18 pazienti arruolati nello studio EXAM e 5 pazienti nello studio EXAMINER, seguiti presso il Dipartimento di Endocrinologia di Pisa. Nel corso del follow up, i pazienti sono stati valutati mediante il dosaggio della calcitonina basale, dell’antigene carcino-embrionario e con tomografia computerizzata total-body con mezzo di contrasto, oltre che con esami ematochimici ed elettrocardiogramma, come richiesto dai trial clinici.
Tutti i pazienti hanno sviluppato nel corso del trattamento con cabozantinib eventi avversi farmaco-correlato. I principali eventi avversi riscontrati nella nostra popolazione di studio sono stati suddivisi in alterazioni laboratoristiche (endocrine e non endocrine) e in alterazioni cliniche. Le alterazioni laboratoristiche di tipo endocrino più frequenti sono state l’ipotiroidismo (78,3% dei pazienti), l’ipocalcemia (47,8% dei pazienti), l’aumento isolato dell’ormone adrenocoticotropo con normali livelli di cortisolo (34,8% dei pazienti) e l’aumento dell’ormone follicolo-stimolante/ormone luteinizzante (isolato con normali valori di testosterone nel 25% dei pazienti, con riduzione del testosterone nel 6,25% dei pazienti). Nessuna alterazione di tipo endocrino ha portato alla riduzione della terapia, in tutti i casi è stato possibile gestire l’evento avverso con l’utilizzo di terapie di supporto. Le alterazioni laboratoristiche non endocrine più frequenti sono state le alterazioni della funzionalità epatica (82,6% dei pazienti), della funzionalità pancreatica (39,1% dei pazienti) e della funzionalità renale espressa con l’incremento dei valori di creatinina (83,3% dei pazienti) e che corrispondeva anche ad un quadro di insufficienza renale di grado lieve-moderato, secondo la formula di Cockcfroft and Gault nel 21,7% dei pazienti. Abbiamo inoltre osservato proteinuria, valutata sia mediante rapporto tra concentrazione urinaria delle proteine e creatinina sierica (Upr/Crt) (nel 13% dei pazienti), sia mediante esame standard delle urine ed eventuale raccolta urinaria delle 24 ore in caso di micro/macroalbuminuria (34,8%).
Altre alterazioni laboratoristiche non endocrine sono state alterazioni elettrolitiche, in particolare ipomagnesemia (39,1% dei casi) ed ipopotassiemia (13% dei casi), alterazioni del profilo ematologico, come leucopenia (39,1% dei pazienti) ed anemia (30,4% dei pazienti) ed alterazioni della coagulazione in senso emorragico (21,7% dei pazienti). In nessun caso però tali alterazioni hanno comportato l’interruzione definitiva della terapia con cabozantinib, che i pazienti al momento della comparsa di tali tossicità effettuavano già a dosaggio minimo per la precedente comparsa di tossicità di tipo clinico.
Le alterazioni di tipo clinico più frequenti sono state le alterazioni gastrointestinali, come mucosite (82,6% dei pazienti), diarrea (73,9% dei pazienti), nausea e vomito (34,8% dei pazienti), disgeusia (30,4% dei pazienti), epigastralgia (26,1% dei pazienti), micosi, disfagia e bruciore faringeo (tutte e tre che si sono manifestate nel 21,7% dei pazienti).
Altri EA di tipo clinico sono state alterazioni costituzionali come anoressia (21,7% dei pazienti) e perdita di peso (47,8% dei pazienti) e alterazioni cutanee, nella maggior parte dei casi rappresentate dalla sindrome mano piede che si è manifestata nel 47,8% dei pazienti. Questi EA hanno portato in breve tempo alla riduzione fino al dosaggio minimo consentito della terapia con cabozantinib. Tali eventi infatti, pur non rappresentando un rischio per la vita del paziente, risultavano poco tollerati e riducevano notevolmente la sua qualità di vita.
Cabozantinib si è dimostrato un farmaco utile ed efficace nel trattamento del carcinoma midollare della tiroide avanzato. Purtroppo, induce una serie di eventi avversi sia laboratoristici, di tipo endocrino e non endocrino, sia clinici che tuttavia, in mano di medici esperti di carcinoma midolllare della tiroide e di terapia con inibitori tirosino-chinasici, possono essere controllati al fine di continuare la terapia.