• recettori cannabinoidi
• endocannabinoidi
• inibitori magl
• biosintesi anandamide

Il monoacilglicerolo lipasi (MAGL) è una serina idrolasi citosolica associata alla membrana, è espressa nel fegato e nel tessuto adiposo, ma la sua massima espressione è nel cervello, in particolare nelle regioni che comprendono il cervelletto, la corteccia, il talamo e l’ippocampo ed è localizzato nei terminali presinaptici, dove sono localizzati anche i recettori CB1. MAGL catalizza l’idrolisi dei monoacilgliceroli liberando acidi grassi e glicerolo ed in particolare idrolizza il gruppo estereo del 2-AG, che è uno dei suoi principali substrati. Il 2-AG agisce principalmente legandosi ai recettori dei cannabinoidi (CBRs) che sono una classe di recettori metabotropici accopiati alle proteine G (GPCRs); il 2-Ag è sintetizzato “on demand” a partire da precursori fosfolipidici e non viene immagazzinato in vescicole. Nel cervello, MAGL è responsabile di circa l'80% dell’idrolisi del 2-AG, mentre il restante 20% viene idrolizzato da due enzimi della famiglia α, β-idrolasi la ABHD-6 e la ABHD-12. L'inibizione farmacologica in vivo dell'attività delle MAGL porta ad un accumulo di 2-AG nel cervello, producendo una maggiore attivazione dei recettori CB1 e CB2 e di conseguenza dimostrando il ruolo centrale di MAGL in processi, come l’infiammazione, il dolore, cancro, e malattie neurodegenerative. Recentemente, è stato dimostrato che in alcuni organi, come il cervello, fegato e polmoni, il 2-AG agisce come precursore per la produzione di acido arachidonico; infatti l’idrolisi del 2-AG per azione dell’enzima MAGL determina il rilascio dell’acido arachidonico, che è il principale precursore per la sintesi di eicosanoidi pro-infiammatori. Pertanto, gli effetti analgesici e antiinfiammatori indotti dall'inibizione di MAGL possono dipendere da due meccanismi: il primo aumentando i livelli di 2-AG e il secondo riducendo i livelli di formazione dell'acido arachidonico. Così il MAGL potrebbe rappresentare un link tra il sistema endocannabinoide e il sistema ecosainoide. Per queste ragioni, la modulazione dell'attività di MAGL può portare a diversi effetti benefici attraverso un aumento del tono del sistema endocannabinoide o attraverso una riduzione nella produzione di eicosanoidi. Inoltre nel cancro, MAGL gioca un ruolo nel controllo degli FFA che servono per la sintesi dei lipidi pro-tumorali. Pertanto, gli inibitori MAGL possono esplicare un approccio terapeutico efficace nel trattamento del dolore, dell’infiammazione, dell’ ansia, nella neurodegenerazione, nel cancro e in altre malattie. Inoltre, gli inibitori MAGL non esercitando un controllo sulle vie del AA e delle prostaglandine nel sistema gastrointestinale, hanno la capacità di mantenere intatta la mucosa gastrica. I primi inibitori di MAGL sono gli inibitori della serina-idrolasi, che si legano sia reversibilmente o covalentemente in modo irreversibile alla serina. Il secondo gruppo di inibitori sono stati ispirati dal substrato endogeno del 2- AG.
Infine, sono stati studiati nuovi inibitori, come il URB 602 che è un carbammato ed è un inibitore selettivo di MAGL. La somministrazione di URB602 ha dimostrato di attenuare la nocicezione del dolore acuto, infiammatorio e neuropatico in modelli di roditori.