• GRK: chinasi per i recettori accoppiati alla prote

Le chinasi (GRK) per i recettori accoppiati alla proteina G (GPCR) partecipano insieme all’arrestina nella regolazione dei GPCR, producendo la fosforilazione del recettore che determina un indebolimento o una desensitizzazione del segnale recettoriale. I GPCR sono la più grande famiglia di recettori di membrana e un malfunzionamento nell’interazione con la GRK può avere la conseguenza di trasformare la risposta biologica prodotta dai GPCR da fisiologica in patologica.
Ad oggi, nel nostro organismo sono stati scoperti 7 tipi di GRK anche se si crede che ne esistano molti di più; tra questi la GRK2 sembra essere in grado di contribuire a modulare molte riposte cellulari in una via di fosforilazione indipendente grazie alla sua capacità di interagire con una gran quantità di proteine e substrati, sia GPCR che non-GPCR. Questo recettore chinasi si ritrova espresso in molti tessuti: nelle cellule T, dove i livelli di espressione della GRK2 vanno ad influenzare la risposta infiammatoria, il segnale e la chemiotassi in risposta alla CCL3, CCL4 o CCL5; nella MAPK, dove l’associazione GRK2/MEK sembra essere importante per il controllo dell’induzione delle chemochine nell’attivazione di questo fattore mitogeno; nella crescita e nell’apoptosi cellulare mediata dalla TGF-β, e con molta probabilità anche nei tumori maligni. Si ipotizza infatti che in essi sia presente la GRK2 in quanto si suppone che la regolazione della via PI3K/Akt in un ambiente patofisiologico caratterizzato da un aumento della proliferazione e della sopravvivenza cellulare determini una up-regolation di questa proteina chinasi. È stato altresì riscontrato che la GRK2 svolge un ruolo importante nello sviluppo del muscolo cardiaco ed in alcune sue patologie: studi su topi GRK2-/- rivelano infatti un’ipoplasia del ventricolo miocardico (con cavità inusualmente larghe), un’ipoplasia e displasia del setto interventricolare con conseguenze che portano alla morte entro il 15° giorno di gestazione; inoltre, incroci tra topi GRK2+/- e topi che sovraesprimono un inibitore per la GRK2 cardiaco-specifico, hanno dato una progenie che mostra un calo del 50% dei livelli dell’attività della GRK2 nel cuore ed una funzione contrattile del ventricolo sx maggiore rispetto a quella dei topi GRK2+/-. Infine, l’insorgenza dello scompenso cardiaco in alcuni modelli animali viene preceduta da un aumento nei livelli di GRK2 in relazione al progressivo danneggiamento della contrattilità miocardica e della sensibilità del recettore β-adrenergico; tali livelli risultano elevati anche nei linfociti di pazienti affetti da scompenso cardiaco e nelle situazioni post-infarto. Tutti questi dati hanno portato alla convinzione di poter usare la GRK2 come indicatore per l’insorgenza dello scompenso cardiaco e delle malattie cardiache.
Lo scopo di questo lavoro di tesi è rappresentare lo stato dell’arte delle conoscenze su GRK2, per quanto riguarda il suo ruolo fisio-patologico, il suo potenziale quale target terapeutico, e lo sviluppo di inibitori selettivi, sia naturali che sintetici, sia di natura peptidica che eterociclica.