• Pathway PI3K/PDK1/Akt
• Antitumorali
• PDK1

Il pathway PI3K/PDK1/Akt riveste un ruolo chiave in molti tipi di cancro attraverso il controllo di diversi processi quali sopravvivenza, differenziazione, crescita e morte cellulare, migrazione ed invasione tumorale. Alterazioni a livello di questo sistema possono causare una sua anormale attivazione e di conseguenza una crescita cellulare incontrollata, sviluppo di metastasi e resistenza alla chemioterapia.
Il pathway PI3K/PDK1/Akt è in grado di promuovere lo sviluppo del tumore mediante due diversi meccanismi: un meccanismo Akt-dipendente, in cui è coinvolta la serina-treonina chinasi Akt che regola la proliferazione cellulare, ed un meccanismo Akt-indipendente, che coinvolge la fosfolipasi PLCγ1, e che sembra essere implicato nel controllo della migrazione cellulare e, di conseguenza, nella formazione delle metastasi. Questo quadro evidenzia l’importanza della chinasi PDK1 (3-Phosphoinositide-dependent protein kinase 1), detta appunto la “master” chinasi della famiglia delle AGC, come potenziale bersaglio farmacologico nella terapia anticancro.
Sono stati quindi sviluppati tre principali classi di inibitori dell’enzima PDK1, che si distinguono in inibitori del sito di legame per l’ATP (DFG-in), inibitori del dominio PH e inibitori del sito allosterico (DFG-out). Quest’ultima classe risulta quella più selettiva: infatti il composto MP7, sintetizzato dai laboratori Sunesis e Merck, ha dimostrato di avere una potente e selettiva attività inibitoria.
Precedenti studi condotti nel laboratorio presso il quale ho svolto la mia tesi di laurea, avevano permesso di individuare una limitata serie di derivati a struttura 2-oxindolica (OXIDs) che interagisce con il sito di legame per l’ATP di PDK1.
Durante la mia tesi di laurea mi sono occupata della sintesi di nuovi potenziali ligandi per l’enzima PDK1 coniugando la porzione farmacoforica del composto MP7 sia con il nucleo indolonico che con il nucleo 6,7-dimetossitetraidroisochinolinico dei derivati OXID tramite appropriati linker.