• Topoisomerasi I
• Inibitori Top1 non CPT-simili
• Effetto antiproliferativo

Le DNA-topoisomerasi(Top) sono enzimi essenziali per la mediazione di modifiche topologiche a livello del DNA durante importanti processi cellulari vitali, quali duplicazione, trascrizione, riparazione, ecc. Le topoisomerasi sono classificate in tipo I (Top1) e tipo II (Top2), a seconda del loro meccanismo d’azione. In particolare, la Top1 rilassa i superavvolgimenti del DNA formando rotture transitorie a livello di un singolo filamento, mediando la rotazione del filamento integro attorno a questo e unendo nuovamente le estremità interrotte. Durante questo processo l’enzima è vulnerabile ad una classe di farmaci antitumorali, i veleni della Top1: essi intrappolano reversibilmente il complesso di clivaggio Top1-mediato provocando così rotture irreversibili nella doppia elica, con conseguente attivazione di apoptosi e blocco del ciclo cellulare. Il capostipite di questa classe è la camptotecina (CPT); da questa sono nati poi due derivati analoghi, topotecan e irinotecan, attualmente in uso clinico. Successivamente sono stati ricercati ulteriori composti, più stabili e dal profilo di tossicità e farmacocinetica/dinamica migliore a struttura non CPT-simile, come le fenantridine e le indenoisochinoline. Gli obiettivi di questo lavoro di tesi sono stati la progettazione e la sintesi di una nuova serie di derivati a struttura indazolo［2,3-a］chinazolin-5(6H)-onica recanti in posizione 8 un alogeno o un gruppo metossilico, e diverse combinazioni di sostituenti dialchilamminoalchilici in posizione 5, quali nuovi inibitori della Top1 con effetto antiproliferativo.