• topoisomerasi
• inibitori topoisomerasi
• SAR refinement
• benzotiopiranoindoli
• piridotiopiranoindoli.

La quasi totalità dei farmaci antitumorali agisce mediante l’induzione dell’arresto del ciclo
cellulare o della morte cellulare programmata (apoptosi). Gli inibitori delle topoisomerasi sono una
delle classi di farmaci per cui è stato dimostrato sperimentalmente un effetto proapoptotico, tale
classe di farmaci provoca rotture alla doppia elica del DNA in corrispondenza della sua
associazione con le proteine. Le DNA topoisomerasi determinano aumento o diminuzione del grado
di avvolgimento del DNA; l’enzima si lega al DNA e il legame DNA-enzima comporta la rottura
del legame fosfodiestereo su un filamento, il DNA è quindi libero di ruotare attorno all’altra catena,
con movimento favorito dall’energia contenuta nello stesso superavvolgimento, il filamento di
DNA viene poi ricongiunto e l’enzima si dissocia dalla doppia elica. I farmaci antitumorali
impediscono la dissociazione DNA-enzima e stabilizzano le rotture dell’acido nucleico stasso
Le topoisomerasi sono enzimi nucleari, particolarmente espressi e attivi nelle fasi G2 e M
del ciclo cellulare, dove svolgono un ruolo critico nella replicazione e trascrizione del DNA e nella
topologia della cromatina, consentendo un’esatta conservazione del materiale genetico nelle cellule
figlie.
Dal punto di vista strutturale gli inibitori delle topoisomerasi sono fondamentalmente
caratterizzati da un sistema policiclico eteroaromatico planare o pseudoplanare, responsabile
dell’inserimento del farmaco all’interno della doppia elica e/o della stabilizzazione del complesso
scindibile DNA-topoisomerasi. In opportune posizioni del cromoforo si è rivelata spesso cruciale la
presenza di gruppi o catene laterali, in particolare di tipo basico, capaci di interazioni esterne che
concorrono a modulare le proprietà biologiche dei composti.
Lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di completare le relazioni struttura attività (SAR) di
due serie di tetracicli: i derivati benzotiopiranoindolici e piridotiopiranoindolici, sintetizzando
composti contenenti i due nuclei ed inserendo i sostituenti e le catene laterali che non erano stati
inseriti prima: sui sistemi benzotiopiranoindolico e piridotiopiarnoindolico è stato introdotto un
gruppo metossilico, poiché la presenza di questo tipo di sostituente porta ad un aumento nell’attività
di sistemi cromofori noti. Inoltre, sul sistema benzotiopiranoindolico è stato introdotto un atomo di
cloro al posto del gruppo metossilico.
Anche in queste nuove serie di prodotti abbiamo scelto di introdurre sull’azoto indolico le catene
dimetilaminoetilica e dietilaminoetilica che in un precedente studio avevano portato ai risultati
migliori.
Alcuni di questi composti sono già stati saggiati su linee cellulari tumorali umane,
dimostrando una buona attività antiproliferativa (IC50 compresi tra 0.54 e 4,8 micromolare).