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• neurosteroidogenesi
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Nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) la risposta immunitaria a seguito di danni di varia natura viene messa in atto dalle cellule della microglia, la quale, in risposta ad agenti stressogeni, si attiva per contrastare il danno rilevato e mantenere l’omeostasi cerebrale. L’attivazione microgliale è conosciuta in modo semplificato come polarizzazione M1/M2, corrispondente rispettivamente ad un fenotipo neurotossico volto a rimuovere il danno e ad uno riparativo che si instaura in un secondo momento. La microglia M1, una volta attivata per contrastare il danno rilevato, rilascia mediatori pro infiammatori come ROS, citochine, chemochine. Una prolungata attivazione M1 e il mancato shift fenotipico della microglia verso un fenotipo riparativo porta all’instaurazione di una neuroinfiammazione cronica, con conseguenze dannose per il SNC. Disregolazioni della neuroinfiammazione sono alla base di molte malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, la Sclerosi Multipla e il morbo di Parkinson. Tra i marcatori dell’attivazione microgliale, uno dei più studiati è il Traslocatore Proteico (TSPO 18 kDa), in quanto la sua espressione aumenta notevolmente nelle cellule microgliali attivate. Il TSPO è localizzato nella membrana mitocondriale esterna e la sua funzione più studiata è quella di traslocare il colesterolo dal citosol verso la matrice mitocondriale per dare inizio alla sintesi degli steroidi. La marcata sovraespressione del TSPO nella microglia attivata ha reso questa proteina target di numerosi studi di tomografia a emissione di positroni (PET), mediante l’utilizzo di radioligandi specifici. Parallelamente, con l’obiettivo di studiarne la funzione fisiologica, sono stati effettuati numerosi studi farmacologici utilizzando diverse classi di ligandi selettivi al TSPO. Studi in vitro su modelli di microglia infiammata e non hanno evidenziato una diminuzione del rilascio di mediatori proinfiammatori ed un aumento della steroidogenesi a seguito del trattamento con i ligandi TSPO, di cui i più utilizzati sono l’imidazochinolina PK11195 e il derivato 5-cloro del diazepam Ro5-4864. Numerosi studi in vitro su modelli patologici neuronali di taupatie e accumulo di β-amiloide hanno rivelato effetti neuroprotettori di diversi ligandi TSPO, mediante calo dei livelli di ROS, aumento di ATP e produzione di pregnenolone. Inoltre, i più promettenti ligandi del TSPO sono stati testati in numerosi studi in vivo su modelli di roditori con encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), che mima la Sclerosi Multipla umana, e su modelli di topi transgenici con morbo di Alzheimer, dimostrando effetti benefici sia di riduzione della neuroinfiammazione sia di neuroprotezione. Il meccanismo d’azione ascritto ai ligandi TSPO dalla maggior parte degli autori riguarda il suo coinvolgimento nella steroidogenesi, ma tale funzione è stata messa recentemente in dubbio da studi ottenuti da topi geneticamente modificati. Nonostante gli effetti benefici di numerosi ligandi del TSPO siano ad oggi ampiamente documentati, la sua esatta funzione fisiologica non è ancora stata chiarita ed è in fase di studio. Ciononostante, alcuni fra questi ligandi TSPO selettivi sono ad oggi in corso di valutazione in studi clinici come potenziali agenti terapeutici e come radioligandi PET in campo diagnostico per malattie neuroinfiammatorie e tumorali. mmatori ed un aumento della steroidogenesi a seguito del trattamento con i ligandi TSPO, di cui i più utilizzati sono l’imidazochinolina PK11195 e il derivato 5-cloro del diazepam Ro5-4864. Numerosi studi in vitro su modelli patologici neuronali di taupatie e accumulo di β-amiloide hanno rivelato effetti neuroprotettori di diversi ligandi TSPO, mediante calo dei livelli di ROS e aumento di ATP e produzione di pregnenolone. Inoltre, i più promettenti ligandi del TSPO sono stati in seguito testati in numerosi studi in vivo su modelli di roditori con encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), che ricapitola la Sclerosi Multipla umana, e su modelli di topi transgenici con morbo di Alzheimer, dimostrando effetti benefici sia di riduzione della neuroinfiammatione sia di neuroprotezione. Il meccanismo d’azione ascritto ai ligandi TSPO dalla maggior parte degli autori riguarda il suo coinvolgimento nella steroidogenesi, ma tale funzione è stata messa recentemente in dubbio da studi ottenuti da topi geneticamente modificati. Nonostante gli effetti benefici di numerosi ligandi del TSPO siano ad oggi ampiamente documentati, la sua esatta funzione fisiologica non è ancora stata chiarita ed è in fase di studio. Ciononostante, alcuni fra questi ligandi TSPO selettivi sono ad oggi in fase di studi clinici come radioligandi PET in campo diagnostico per malattie neuroinfiammatorie e tumorali.