• terapia antitumorale
• topoisomerasi I
• camptotecina

Le DNA topoisomerasi sono enzimi essenziali che inducono modificazioni conformazionali nella doppia elica di DNA richieste per espletare importanti processi cellulari come replicazione, trascrizione, riparazione, assemblaggio e segregazione dei cromosomi. Ci sono due grandi famiglie di topoisomerasi: gli enzimi di classe I e quelli di classe II. I primi sono monomerici, inducono una rottura sul singolo filamento di DNA, rilassandolo di un giro alla volta e cambiando il numero di legami di una sola unità, senza l’uso di ATP. I secondi invece sono costituiti da più subunità, introducono tagli su entrambi i filamenti del DNA, cambiando il numero di legame di due unità, e facendo uso di ATP. Si ha la formazione di un legame fosfotirosinico, il cosiddetto “cleavable complex” (complesso scindibile), che se stabilizzato impedisce al DNA di riacquistare la sua struttura secondaria, con conseguente innesco di processi di controllo che inducono l’apoptosi. In questo contesto si inserisce l’utilizzo di inibitori delle topoisomerasi nella terapia contro il cancro. La Camptotecina, capostipite di questa classe, e i suoi derivati Topotecan e Irinotecan, sono risultati però farmaci non ideali in quanto sono chimicamente instabili e richiedono tempi di infusione piuttosto lunghi. Proseguendo una di linea di ricerca volta all’identificazione di nuovi sistemi eterociclici capaci di intercalarsi nella doppia elica del DNA e/o interagire con l’azione degli enzimi topoisomerasi, in questo lavoro di tesi abbiamo studiato una serie di derivati pirazolochinazolinici.