• Iperparatiroidismo secondario
• FGF-23
• vitamina D

L’iperparatiroidismo secondario (secondary HyperParaThyrodism, sHPT) è una condizione patologica peculiare ed esclusiva dell’Insufficienza renale cronica (Chronic Renal Failure, CRF). Questa alterazione ormonale tende ad aggravarsi man mano che si riduce la funzione renale, e può raggiungere la sua massima espressione e gravità dopo l’inizio della terapia sostitutiva mediante emodialisi.
L’sHPT è una risultante di profonde alterazioni del metabolismo calcio-fosforo e della Vit.D, e a sua volta influenza queste alterazioni, comportando nelle fasi più avanzate anche alterazioni della struttura ossea (osteodistrofia fibroso cistica). L’sHPT interessa più della metà dei pazienti con CRF in fase avanzata ( stadi IV/V NKF) e la quasi totalità dei pazienti in emodialisi di mantenimento (Maintenance Hemodialysis, MHD). Il trapianto renale può correggerlo, a meno che lo stimolo sulle paratiroidi non abbia condotto alla formazione di uno o più adenomi, svincolati da qualsiasi regolazione. Inoltre, questa condizione appare sempre più collegata con il rischio di morbilità e mortalità generali, ed in particolare da cause cardiovascolari .
L’ obiettivo del presente lavoro è quello di offrire una visione d’insieme delle più recenti acquisizioni riguardo alla fisiopatologia dell’sHPT con particolare attenzione alle nuove conoscenze sugli stretti rapporti fra la vitamina D e la fosfatonina FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23) quali principali fattori coinvolti nell’insorgenza e nella progressione dell’sHPT.
Il deficit di vitamina D è una nota problematica dei pazienti affetti da I.R.C , conseguente alla progressiva perdita di funzionalità del parenchima renale , che come noto è la principale sede di conversione della 25(OH)-Vit D a 1,25(OH)2-VitD3 (calcitriolo) , il metabolita biologicamente attivo della vitamina D. La diminuita attivazione della vitamina D si riflette in proporzionali aumenti dei livelli circolanti di Paratormone (PTH) dovuto in parte alla diminuzione dell’assorbimento intestinale di calcio, e quindi alla riduzione del Ca ionizzato circolante, in parte al venir meno del feed-back negativo diretto esercitato dalla 1,25(OH)2-D3 sui VDR (Vitamin D Receptors) a livello paratiroideo, che regolano appunto la secrezione del PTH . L’aumento del PTH è un momento patogenetico fondamentale nello sviluppo dell’sHPT in quanto tale fattore è direttamente responsabile delle alterazioni scheletriche che progressivamente si sviluppano in corso di sHPT non trattato, e che rendono ragione del tipico quadro clinico che caratterizza tale condizione , la cosidetta Osteodistrofia renale . Il deficit di calcitriolo è poi determinante per un altro aspetto che caratterizza l’sHPT, ossia l’iperplasia delle paratiroidi che concorre a determinare gli elevati livelli circolanti di PTH circolante.
Molti studi sono stati condotti nel tentativo di comprendere quali alterazioni nelle vie di signaling dei CaSR (Calcium sensing receptors) , e dei VDR (Vitamin D receptors) paratiroidei avvengano nello sviluppo della iperplasia paratiroida . La downregulation di entrambi questi tipi di recettori è infatti cruciale nella progressione dell’iperplasia in fasi iniziale, diffusa e avanzata o nodulare, condizione quest’ultima tipicamente riscontrabile nei pazienti dializzati e che si caratterizza per una minima densità recettoriale. Questa, a sua volta, rende ragione degli elvati livelli di resistenza agli effetti inibitori indotti dal calcio , dalla vitamina D o dagli analoghi D, sulla produzione di PTH. Si può così arrivare al quadro del cosidetto “Iperparatiroidismo Terziario” , o refrattario , nel quale l’unico rimedio efficace nel sopprimere la secrezione di PTH è rappresentato dalla paratiroidectomia .
Negli ultimi anni sono emersi nuovi elementi riguardanti la fisiologia della vitamina D che riguardano molto da vicino la fisiopatologia dell’sHPT. Ad esempio, sono emerse evidenze sperimentali sempre più convincenti riguardo effetti diretti del calcitriolo sulle cellule ossee, osteoblasti e osteociti , che aprono nuovi potenziali scenari riguardo alle modalità con le quali il deficit di calcitriolo si riflette nell’alterazione del rimodellamento osseo . Anche la regolazione dell’assorbimento intestinale di calcio da parte della vitamina D è stata oggetto di intensi studi nell’ultimo decennio, dai quali è emerso come le conoscenze riguardo a questi meccanismi siano ancora limitate . Ad esempio, il ben caratterizzato canale per il calcio TRPV6 (considerato il principale trasportatore del calcio a livello intestinale) si è in realta rivelato responsabile solo di una parte dell’assorbimento di calcio, inducendo molti autori a rivedere l’importanza di questo canale nei meccanismi regolatori della ViT D sull’assorbimento intestinale di calcio . A livello renale, l’espressione di VDR e di proteine target della vitamina D (TRPV5 , calbindina-D9k e –D28k , calmodulina ) nei tubuli renali , specialmente nei tubuli contorti distali , lascia ipotizzare che la vitamina D possa esercitare un regolazione diretta sul riassorbimento tubulare di calcio, di concerto con il paratormone . Infine negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi di follow-up su coorti di pazienti in dialisi o in pre dialisi dai quali è emerso, abbastanza univocamente, che bassi livelli di calcitriolo, così come alti livelli di PTH , sono associati ad un aumentato rischio di morbidità e mortalità cardiovascolare , con una sensibile , negativa influenza sull’outcome di questi pazienti .
Come accennato in precedenza, negli ultimi 10 anni è giunto alla ribalta nella fisiopatologia dell’sHPT la fosfatonina FGF-23, un agente fosfaturico di recente caratterizzazione, inizialmente identificato come responsabile del rachitismo ipofosfatemico familiare autosomico dominante.
Il ruolo di FGF-23 è risultato sempre più centrale nella regolazione dell’omeostasi fosforica in condizioni fisiologiche. Inoltre, tale fosfatonina regola i livelli circolanti di calcitriolo inibendone la sintesi e promuovendone il catabolismo a livello renale, con lo scopo evidente di impedire un eccessivo assorbimento intestinale di fosforo. Quest’ultimo rappresenta un altro fattore di importanza basilare nello sviluppo dell’sHPT, sia perché in grado di stimolare direttamente le paratiroidi facendo aumentare la produzione di PTH, sia perché tende a legarsi col calcio ionizzato, riducendone ulteriormente i livelli circolanti. FGF-23 così si è dimostrato in grado di sopprimere la secrezione di PTH, agendo direttamente a livello paratiroideo .
Elevati livelli di circolanti di FGF-23 sono stati riscontrati già nelle fasi precoci della CRF, quando ancora non sono ravvisabili le tipiche alterazioni dell’sHPTH (iperfosforemia, aumento del PTH, deficit di calcitriolo, ipocalcemia), e questo fa ipotizzare che il “primum movens” di tale incremento sia la tendenza all’iperfosforemia che più precocemente tende ad instaurarsi durante la progressione della CRF, addirittura fin dagli stadi II-III° NKF. In questi stadi iniziali, l’aumentata produzione di FGF-23 determinerebbe la normalizzazione della fosforemia.
L’importanza di FGF-23 nella fisiopatologia dell’sHPT è ormai comunemente accettata. È stato dimostrato come elevati livelli di FGF-23 in pazienti in pre dialisi siano associati ad elevata mortalità, cosi come rappresentino un indice di peggior outcome nei pazienti in MHD. Ulteriori studi sono necessari per una ancora migliore caratterizzazione di FGF-23 nella fisiopatologia dell’sHPT, anche in considerazione delle nuove prospettive terapeutiche che tali conoscenze potrebbero aprire