• selezione molecolare
• carcinoma del colon-retto
• RET
• carcinoma colorettale metastatico
• anti-EGFR

Negli ultimi anni gli approcci diagnostici e terapeutici per il tumore del colon-retto metastatico hanno visto una rapida evoluzione che ha consentito un netto miglioramento della prognosi e, in casi selezionati, delle possibilità di guarigione.
Per quanto riguarda l’evoluzione del trattamento medico, le tappe recenti più importanti sono rappresentate dall’avvento dei farmaci cosiddetti “biologici” o a bersaglio molecolare e dall’introduzione della selezione molecolare nella pratica clinica. Contestualmente, nell’ambito della ricerca traslazionale è andata progressivamente affermandosi la cosiddetta “medicina di precisione”, con l’obiettivo di identificare entità biologicamente distinte nel tumore colorettale e, di conseguenza, permettere di orientare le scelte terapeutiche in modo sempre più mirato in rapporto alle caratteristiche cliniche e molecolari di ogni singolo paziente.
In questa prospettiva di personalizzazione del trattamento, emblematico è tutt’oggi il tentativo di ottimizzare l’utilizzo nella pratica clinica degli anticorpi monoclonali anti-EGFR (cetuximab e panitumumab) che, in monoterapia o associati a chemioterapia, hanno apportato un notevole beneficio nella strategia terapeutica del carcinoma colorettale metastatico. Un sostanziale miglioramento del rapporto costo/beneficio relativo ai farmaci anti-EGFR è stato determinato dall’identificazione delle mutazioni attivanti i geni RAS e BRAF in grado di renderli veri e propri drivers tumorali, capaci di conferire un vantaggio riproduttivo alle cellule in modo del tutto indipendente dalla via di segnale di EGFR. Pertanto, rendendo inefficace il blocco farmacologico di EGFR, le mutazioni di RAS e BRAF sono considerate marcatori molecolari predittivi di resistenza intrinseca all’inibizione di EGFR.
Nonostante ciò, anche selezionando i pazienti con neoplasia RAS e BRAF wild-type, soltanto una limitata proporzione di essi ottiene un beneficio clinico da una terapia con agenti anti-EGFR. Ciò suggerisce quindi la necessità sempre più stringente di identificare meccanismi molecolari, oltre RAS e BRAF, responsabili della resistenza intrinseca al blocco di EGFR, introducendo così una delle sfide più intriganti e ardue della medicina di precisione.
Diversi studi clinici e retrospettivi hanno suggerito l’esistenza di altre alterazioni genomiche potenzialmente in grado di promuovere la cancerogenesi e la progressione tumorale indipendentemente da RAS e BRAF, lasciando intravedere la possibilità di passare nel carcinoma colorettale metastatico dalla logica della selezione negativa, ovvero l’esclusione da un determinato trattamento di pazienti che non ne trarrebbero beneficio, alla selezione positiva, ovvero l’identificazione di pazienti con elevate chances di beneficiare di un determinato agente grazie alle caratteristiche molecolari dei loro tumori.
Tra questi, riarrangiamenti e traslocazioni geniche possono condurre all’espressione della forma costitutivamente attiva delle proteine codificate. Nel caso di RET, esso codifica per un recettore che ha come ligandi diversi fattori di crescita e trasduce un segnale proliferativo e anti-apoptotico; quando costitutivamente attivo, diventa esso stesso il driver molecolare della neoplasia.
L’incidenza dei riarrangiamenti di RET è estremamente bassa nel carcinoma colorettale metastatico, inferiore all’1%; le metodiche di laboratorio necessarie per valutare la loro presenza sono costose e time-consuming, per cui ad oggi non è sostenibile ricercarli in ogni singolo paziente. Tuttavia, la loro identificazione ha oggi un estremo interesse in considerazione del recente sviluppo di diversi farmaci ad attività anti-RET, diretti contro le proteine risultanti da riarrangiamenti e traslocazioni di RET, potenzialmente efficaci nel bloccare l’aberrante crescita tumorale, e del loro potenziale ruolo come meccanismi di resistenza primaria ad anti-EGFR.
Sulla base di questi presupposti, il nostro studio si propone di confrontare pazienti affetti da colorettale metastatico con e senza riarrangiamento di RET (RET-positivo versus RET-negativo), con tre obiettivi principali:
- identificare le caratteristiche cliniche e molecolari che facciano supporre con elevata probabilità la positività ai riarrangiamenti di RET;
- analizzare l’impatto prognostico di tali riarrangiamenti;
- valutare il ruolo predittivo delle fusioni di RET nella risposta agli anti-EGFR e ad inibitori specifici di RET.

Il risultato dell’analisi è la definizione di un nuovo sottogruppo nel panorama molecolare del tumore colorettale metastatico: quello dei tumori con riarrangiamento di RET.
Nel dettaglio, il presente studio individua alcune caratteristiche, sia cliniche che molecolari, che differiscono significativamente tra i due gruppi di carcinoma colorettale metastatico in esame (RET-positivo versus RET-negativo), ponendo le basi per uno screening molecolare orientato e ottimizzato; definisce un chiaro impatto prognostico negativo dei riarrangiamenti di RET; suggerisce una verosimile resistenza intrinseca ai farmaci anti-EGFR e una potenziale sensibilità nei confronti di agenti inibitori selettivi di RET dei tumori colorettali RET-positivi.