• K.pneumoniae
• decontaminazione intestinale
• gentamicina orale
• KPC

Introduzione. Klebsiella pneumoniae produttore di carbapenemasi di tipo KPC è un microrganismo multifarmaco resistente (MDR) responsabile di infezioni, associate ad alto rischio di mortalità, verso le quali si hanno scarse possibilità terapeutiche. Questo germe colonizza il tratto gastrointestinale dell’uomo favorendo lo sviluppo dello stato di portatore e la disseminazione epidemica, tanto da richiedere una sorveglianza attiva e la messa in atto di strategie per prevenire la diffusione intra ed extra-ospedaliera. I trattamenti intensivi per patologie neoplastiche ed ematologiche e il trapianto di cellule staminali sono fattori predisponenti lo sviluppo di infezioni da parte di KPC-Kp, che a loro volta rappresentano una controindicazione all’esecuzione di alcune procedure come interventi chirurgici, trapianti d’organo o altri trattamenti.

Scopo. Lo scopo di questo studio è quello di valutare la capacità di ottenere la decontaminazione intestinale di Klebsiella pneumoniae KPC in pazienti pediatrici immunocompromessi mediante l’uso off-label di gentamicina fiale (4 mg/kg/die in 3 somministrazioni per via orale) al fine di prevenire la persistenza dello stato di portatore ed eliminare il rischio di infezione sistemica, particolarmente elevato nelle fasi di neutropenia indotte dalla chemioterapia, così da rendere possibili protocolli di terapia intensiva e di TCSE (Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche).

Pazienti e metodi. Sono stati inclusi nel nostro studio pazienti pediatrici ammessi, tra il settembre 2014 e l’agosto 2016, presso il dipartimento di Oncoematologia Pediatrica di Pisa identificati come portatori di KPC-Kp dalla sorveglianza di colture su tamponi rettali. È stata somministrata gentamicina orale, alla dose di 4 mg/Kg/die in tre somministrazioni, ai pazienti con tampone positivo fino ad ottenere l’eradicazione dello stato di portatore e prolungata, fintanto sia risultato necessario, nei pazienti ad alto rischio, ovvero pazienti con neutropenia o che dovevano essere sottoposti successivamente a chemioterapia intensiva o TCSE. I pazienti che hanno sviluppato una sepsi da KPC-Kp sono stati trattati con una terapia antibiotica empirica basata su una combinazione di farmaci somministrati per via endovenosa (meropenem, gentamicina, colistina e rifampicina) indicata dall’ECIL-4 e definita CTAT (CRKp-Targeted Antibiotic Therapy).

Risultati. Durante un periodo di circa 24 mesi, 5 pazienti pediatrici sono stati identificati come portatori di KPC-Kp. L’età media dei bambini era di 8.4 (±5.3) anni. Una ragazza di 17 anni, la paziente zero, è morta in seguito al trasferimento in UTI per shock settico da KPC-Kp pertanto non è stata inclusa nello studio e non è stato possibile iniziare il trattamento con gentamicina orale in fiale. Nello stesso periodo altri quattro pazienti sono stati identificati come portatori. La gentamicina orale è stata somministrata a tutti i pazienti per una durata media di 229.25 gg (range: 123-372 gg). I livelli ematici di gentamicina sono stati misurati in tutti e quattro i pazienti ed è stata rilevata una concentrazione media di 0.24 mg/L (range: 0.0 e 0.4 mg/L). Tre pazienti sono stati decontaminati dopo una media di 105 giorni (range: 20-200 gg), mentre un paziente non è stato decontaminato; aveva due test fenotipici negativi ma test molecolare positivo per K. pneumoniae-KPC ed è stato colonizzato da un ceppo resistente alla gentamicina scoperto durante il trattamento orale. Il bambino nel corso di un episodio di neutropenia ha inoltre sviluppato una severa sepsi, causata da un ceppo di KPC-Kp sensibile alla gentamicina, che è stata trattata con successo con una terapia antibiotica di combinazione basata sull’uso di colistina, gentamicina, meropenem e rifampicina. Durante il periodo di decontaminazione è stato selezionato un ceppo resistente alla gentamicina in 1 su 4 dei bambini trattati. Tutti i ceppi di KPC-Kp isolati sono risultati sensibili alla colistina e alla tigeciclina, per alcuni è stata documentata sensibilità anche alla fosfomicina mentre, per quanto riguarda le altre molecole antibiotiche testate, tutti i ceppi avevano sviluppato resistenza verso questi antimicrobici. La concentrazione di KPC-Kp nei campioni di feci, prelevati in seguito alla positivizzazione dei tamponi rettali, è stata in media di 3x10^8 CFU/g (range: 1x10^8-6x10^8 CFU/g). Non sono stati osservati significativi effetti collaterali al trattamento orale con gentamicina e durante il follow up nessuno dei pazienti ha sviluppato infezioni da parte di KPC-Kp. Nessun’altro bambino ammesso in seguito presso l’U.O. di Oncoematologia Pediatrica è stato individuato come portatore.

Discussione. L’espansione dei ceppi di KPC-Kp nei centri di Oncoematologia Pediatrica in Italia è ben documentata dai dati disponibili in letteratura, che mostrano un aumento dell’incidenza delle infezioni da parte di questo microrganismo MDR e una mortalità del 15.9% nei bambini KPC-Kp positivi. Nel nostro studio si propone di utilizzare gentamicina orale per eradicare lo stato di portatore. La decontaminazione potrebbe permettere ai clinici di eseguire TCSE nei pazienti colonizzati anche se finora non tutti gli esperti erano concordi nell’eseguire queste procedure terapeutiche, soprattutto allo-TCSE, quantomeno in soggetti adulti ematologici. Durante la decontaminazione con gentamicina non sono state osservate nefrotossicità, ototossicità né altre reazioni avverse in nessuno dei quattro pazienti studiati. Anche il paziente al quale il farmaco è stato somministrato per un periodo più lungo (372 gg) non ha manifestato effetti avversi, non è stato individuato infatti assorbimento gastrointestinale. Questo risultato potrebbe pertanto fornire una maggiore garanzia per quanto riguarda la sicurezza della somministrazione orale di gentamicina.

Conclusioni. Nonostante il numero di pazienti sia piccolo questo studio suggerisce che, qualora si sviluppino episodi epidemici da KPC-Kp in reparti di terapia intensiva e di Oncoematologia Pediatrica, una strategia possibile risulta essere quella di utilizzare gentamicina orale. La pesante e prolungata colonizzazione intestinale rappresenta il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di successive infezioni oltre che il pericoloso reservoir per la disseminazione del batterio. La decolonizzazione intestinale inoltre risulta rilevante in una popolazione di pazienti come quella composta dai bambini ricoverati presso l’unità operativa di Oncoematologia Pediatrica. Questi soggetti durante il ricovero e/o il day hospital sono infatti sottoposti a procedure terapeutiche che inducono immunodepressione e neutropenia, entrambe condizioni che potrebbero favorire, in pazienti positivi per K. pneumoniae KPC, lo sviluppo di infezioni batteriemiche, le quali sono associate ad elevata mortalità dal momento che le terapie antibiotiche a disposizione contro questi patogeni multiresistenti sono sempre più limitate.