Riassunto analitico
La 1,25(OH)2D3 è il metabolita attivo della vitamina D ed esplica le sue azioni legandosi al recettore nucleare specifico VDR. I topi privi del VDR (VDR knockout) rappresentano un importante modello per studiare le azioni sia ligando-dipendenti che ligando indipendenti del sistema 1,25(OH)2D3/VDR a livello di molteplici organi e apparati. I topi VDR knockout si caratterizzano, oltre che per l’alopecia, per lo sviluppo precoce di ipocalcemia che determina uno stato di iperparatiroidismo secondario, ipofosforemia e rachitismo, riproducendo le caratteristiche di individui con mutazioni inattivanti del VDR.
Il VDR, come altri recettori nucleari, è espresso anche a livello delle cellule stromali del midollo osseo (BMSC), tra le quali esistono precursori pluripotenti in grado di dare origine a molteplici linee cellulari, come osteoblasti e adipociti, la cui differenziazione è inversamente regolata. La via canonica di trasduzione di Wnt riveste un ruolo fondamentale nelle fasi precoci di differenziamento delle BMSC, promuovendo l’osteogenesi ed inibendo l’adipogenesi. Al fine di valutare se il VDR moduli la differenziazione delle BMSC entro la linea osteoblastica e adipocitica, sono state isolate BMSC da topi VDR knockout e topi wild-type della stessa progenie. L’ablazione del VDR non altera la differenziazione osteoblastica. Tuttavia, se coltivate sotto condizioni adipogeniche, le BMSC provenienti dai topi VDR knockout esprimono più elevati livelli di mRNA del PPAR e di altri marcatori di differenziamento adipocitico. Ciò si riflette in un icremento della dimensione e del numero dei foci adipocitici nelle colture prive del VDR, rispetto alle colture wild-type. Tale aumento dell’adipogenesi nelle colture VDR knockout è associato ad un aumento dell’espressione degli inibitori di Wnt, DKK1 ed SFPR2. Tale effetto è almeno in parte dovuto ad un’azione ligando-dipendente del VDR, poichè la 1,25(OH)2D3 sopprime l’espressione di DKK1 ed SFRP2 in colture wild-type di BMSC. Pertanto, il VDR sopprime l’adipogenesi di BMSC. Ciò è, almeno in parte, dovuto ad una soppressione dell’espressione di inibitori della via canonica di Wnt.
A differenza degli effetti ligando-dipendenti del VDR sul metabolismo minerale, le azioni del VDR che prevengono l’alopecia sono ligando-indipendenti. Sebbene l’assenza del VDR non influisca sullo sviluppo morfogenico della niche delle cellule staminali cheratinocitiche (KSC) a livello della regione del bulge del follicolo pilifero, essa compromette la rigenerazione KSC-mediata della porzione inferiore del follicolo pilifero in vivo e la capacità delle KSC di formare colonie in vitro. L’ablazione del VDR è associata ad una graduale diminuzione delle KSC, accompagnata da un aumento della differenziazione sebacea, un fenotipo analogo a quello osservato in caso di alterazione della via canonica di Wnt. In esperimenti di transfezione transitoria si è dimostrato che gli effetti trascrizionali cooperativi della β-catenina e dell’Lef1, effettori principali della via di segnale di Wnt, sono aboliti nei cheratinociti isolati dai topi VDR knockout. Ciò dimostra un ruolo fondamentale ligando-indipendente del VDR nella via canonica di Wnt. Pertanto, l’assenza del VDR compromette la via di trasduzione di Wnt nei cheratinociti e porta allo sviluppo di alopecia per un difetto nelle KSC.
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