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Tesi etd-07192007-122844
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Tipo di tesi Tesi di dottorato di ricerca
Autore Bugliani, Marco
Indirizzo email m.bugliani@ao-pisa.toscana.it, marco.bugliani@virgilio.it
URN etd-07192007-122844
Titolo EFFETTI DEGLI INIBITORI DELLA CALCINEURINA SULLE β-CELLULE UMANE
Settore scientifico disciplinare BIO/14 - FARMACOLOGIA
Corso di studi CHIRURGIA, BIOTECNOLOGIE E IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
Commissione
Nome Commissario Qualifica
Prof. Piero Marchetti Relatore
Parole chiave
  • immunosoppressori
  • ciclosporina
  • β-cellule
  • tacrolimo
Data inizio appello 2007-06-14
Disponibilità unrestricted
Riassunto analitico
Un corretto uso dei farmaci immunosoppressori è cruciale per la riuscita di un
trapianto di pancreas o isole. Tuttavia, gli agenti immunosoppressori possono
avere effetti collaterali deleteri sulla beta cellula pancreatica. Gli studi
eseguiti finora, hanno utilizzato per la maggior parte farmaci ormai obsoleti
o dosi a concentrazioni farmacologiche più che terapeutiche. Per tale motivo
abbiamo osservato gli effetti di una prolungata esposizione di isole
pancreatiche umane a 10 ng/ml di Tacrolimo (Tac) o 150 ng/ml di Ciclosporina
A (CsA). Per questo studio le isole sono state purificate da pancreas di 14
donatori multi-organo non diabetici (Età: 64±14 anni; Genere: 9M/5F; IMC:
25,9±2,9 kg/m2) tramite un protocollo di digestione con collagenasi e
purificazione in gradiente di densità. Gli studi morfologici, funzionali e di
sopravvivenza sono stati eseguiti dopo 96 ore di incubazione con Tac o CsA.
La secrezione insulinica in risposta a glucosio è risultata
significativamente ridotta nelle isole esposte a Tac (p<0.05), ma non con a
CsA (Indice di stimolazione, ovvero rilascio in risposta a glucosio 16,7 mM
rispetto a glucosio 3,3 mM: Isole di controllo Ctrl, 2.3±0.5; Tac 1.6±0.2;
CsA, 2.0±0.4). Questi dati non erano associati a variazioni nell’espressione
di mRNA di insulina o glut2, ma ad un significativo aumento nell’espressione
della glucochinasi nelle cellule esposte a Tac. La microscopia elettronica
(ME), inoltre, mostrava una significativa (p<0.05) riduzione nel numero di
granuli di insulina mature nelle β-cellule esposte a Tac (densità di volume,
ml%: 1,2±0,5), ma non in quelle esposte a CsA (2,6±0,3), quando comparate a
Ctrl (3,1±0,6). Infine, mediante ME si è evidenziato che la percentuale di
β-cellule apoptotiche era più alta con Tac (15±6) che con Ctrl (4±4) (il
rispettivo valore con CsA era 9±5). In conclusione, il Tac ha effetti
deleteri più pronunciati sulla funzionalità e sopravvivenza delle
beta-cellule umane rispetto alla CsA, quando entrambe vengono usate a
concentrazioni terapeutiche.
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