• endofenotipo
• Distrofia muscolare di Duchenne
• circuiti cerebro-cerebellari
• ipotesi cerebellare
• profilo neuropsicologico
• pediatria
• malattia neuromuscolare prograssiva

La Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia neuromuscolare progressiva, causata da mutazioni a carico del gene della distrofina che determinano la mancata espressione della proteina. Dal momento che l’espressione genica è sotto il controllo di differenti promotori tessuto-specifici, la proteina è ampiamente distribuita a livello di numerosi organi ed apparati, incluso il sistema nervoso centrale ed in particolare il cervelletto; la sua carenza determina pertanto un coinvolgimento multisistemico che comprende anche un interessamento cerebrale.
In letteratura, vengono descritti nei pazienti affetti un’aumentata incidenza di disabilità intellettiva, con profilo disarmonico per maggiore compromissione delle competenze verbali rispetto a quelle di performance, un ritardo di acquisizione delle competenze linguistiche ed un coinvolgimento di alcune funzioni neuropsicologiche, quali la memoria verbale a breve termine oltre che delle funzioni esecutive nel loro complesso.
Per spiegare i deficit cognitivi descritti, Cyrulnik e Hinton (2008) hanno avanzato l’ipotesi cerebellare, secondo la quale la mancanza di distrofina durante lo sviluppo cerebrale potrebbe compromettere in maniera specifica l’efficienza delle vie cerebro-cerebellari che sostengono diverse funzioni neuropsicologiche, molte delle quali risultano carenti nei soggetti DMD.
Allo scopo di esplorare le funzioni cognitive mediate da tali circuiti e di evidenziarne eventuali disfunzioni è stato ideato un protocollo neuropsicologico specifico, finalizzato alla valutazione del funzionamento intellettivo, delle funzioni esecutive, del linguaggio e dell’apprendimento implicito. I risultati di uno studio pilota che ha coinvolto un piccolo campione di 29 bambini DMD afferenti a quattro Centri italiani di terzo livello, membri del Network italiano per la DMD (IRCCS Stella Maris di Pisa, Policlinico Gemelli-Università La Cattolica di Roma-, IRCCS Besta di Milano, IRCCS Bambin Gesú di Roma) hanno incoraggiato i Centri coinvolti nel progetto ad ampliare lo studio aumentando il numero di soggetti esaminati, al fine di verificare i dati ottenuti e di ricercare un’eventuale correlazione genotipo-fenotipo.
Lo scopo principale dello studio oggetto della tesi è stato pertanto quello di esplorare, analizzare e porre in evidenza possibili disfunzioni del network cerebro-cerebellare in un'ampia popolazione di soggetti affetti in età scolare (6-11 anni), mediante la somministrazione del protocollo suddetto.
Dai dati analizzati sembra emergere un profilo neuropsicologico specifico, comune ai soggetti DMD, caratterizzato, oltre che da un deficit relativo alla memoria di lavoro, anche da un impairment nell’ambito del comportamento di inibizione e del rispetto dei turni e delle regole, simile ad un disordine disesecutivo. I deficit descritti sembrano confermare un coinvolgimento dei circuiti cerebro-cerebellari, in particolare delle connessioni che il cervelletto stabilisce con la corteccia prefrontale dorsolaterale. Accanto alle difficoltà, sembra emergere anche, nei soggetti analizzati, un profilo di funzioni complessivamente preservate (abilità linguistiche, visuo-percettive, prassiche e di integrazione visuo-motoria).
Il trend neuropsicologico descritto si osserva anche qualora il campione venga suddiviso in gruppi sulla base del Quoziente intellettivo Totale (QIT). Infatti, seppure si apprezzi una sorta di “gradiente” di interessamento delle funzioni compromesse, con cadute complessivamente più evidenti nei soggetti con 71<QIT<84, rispetto ai pazienti con 85<QIT<100 e, ancor più, a quelli con QIT>100, le difficoltà evidenziate risultano essere analoghe, andando ad interessare sempre gli stessi test ed item in tutti i gruppi analizzati.
Per quanto riguarda l’eventuale correlazione genotipo-fenotipo, il lavoro oggetto della tesi, a differenza di quanto descritto in letteratura, in cui è documentata una maggiore compromissione cognitiva nei soggetti con mutazioni a valle dell’esone 44 rispetto a quelli con mutazioni degli esoni 1-44, dimostra una sostanziale concordanza di risultati tra il gruppo di soggetti con mutazioni a carico degli esoni 1-44 (mutazioni prossimali) ed il gruppo di bambini con mutazioni localizzate o estese a valle dell’esone 44 (mutazioni distali) La similitudine tra i due gruppi non stupisce in quanto il mancato inserimento dei soggetti con disabilità intellettiva all’interno del nostro campione può aver determinato un bias nei risultati, avendo escluso potenzialmente la gran parte dei soggetti con mutazioni dopo l’esone 44. Inoltre l’uniformità dei risultati neuropsicologici suggerisce come la mancanza delle isoforme full-lenght della distrofina, in particolare nell’isoforma Dp427P, espressa prevalentemente nelle cellule di Purkinje, possa essere sufficiente da sola a produrre i deficit neuropsicologici descritti.
In conclusione, i dati ottenuti dal nostro studio suggeriscono la necessità di effettuare sempre un’attenta valutazione neuropsicologica nei bambini DMD, con particolare attenzione alle funzioni risultate maggiormente carenti.
Gli effetti della “debolezza cerebrale” descritta, che si aggiunge alla debolezza muscolare ampiamente nota nella storia naturale della patologia, possono essere molteplici e risultare strettamente correlati con la qualità di vita dei pazienti. Il nostro lavoro pone pertanto una sfida riabilitativa, dal momento che un intervento precoce nel potenziamento della memoria di lavoro, delle abilità di controllo inibitorio e di pianificazione potrebbe prevenire le possibili ricadute negative dei deficit descritti.
Infine, dal momento che i semplici fattori genetici (sede della mutazione) non sembrano influenzare il profilo neuropsicologico dei soggetti DMD, questo studio apre anche un’interessante prospettiva patogenetica per indagare la presenza di altre variabili che, attraverso la loro azione, potrebbero modificare il fenotipo ed influenzare la variabilità interindividuale.