• ictus ischemico
• emorragia cerebrale
• parametri clinici
• parametri neuroradiologici
• parametri plasmatici

L’ictus è la seconda causa di morte dopo l’infarto del miocardio e la prima di disabilità a livello mondiale; nell’87% circa dei casi è di tipo ischemico. Attualmente si attribuiscono all’ictus cerebrale 6 milioni di decessi ogni anno. Un biomarker, per definizione, è una caratteristica o sostanza presente in un organismo, misurabile, che sia in grado di funzionare da indicatore di un particolare stato fisiologico o patologico o di una risposta ad un intervento terapeutico. Idealmente, il biomarker dovrebbe essere quantificato con metodiche rapide, poco costose, facilmente riproducibili, in grado di fornire misure facilmente interpretabili e dotate di alta sensibilità e specificità. Ad oggi, nonostante un interesse iniziato negli anni ’90 con i primi studi su modelli animali e campioni tissutali cerebrali post-mortem, non esiste un biomarcatore umorale (liquorale, sierico o plasmatico) validato per lo stroke, in nessuno dei campi d’interesse di potenziale applicazione clinica: distinzione pre-ospedaliera tra ischemia ed emorragia; diagnosi differenziale tra TIA, ictus ischemico e mimic in urgenza; predittori di prognosi, risposta terapeutica quale la ricanalizzazione post-trombectomia, o complicanze come la trasformazione emorragica e le infezioni post-ictus. L’eterogeneità dei pazienti compresi negli studi, l’assenza di range di laboratorio omogenei, i diversi saggi utilizzati per i dosaggi sono solo alcuni degli ostacoli evidenziati dalle principali revisioni sistematiche e meta-analisi in letteratura. Inoltre, i substrati target sono raramente specifici del sistema nervoso centrale, in quanto componenti di risposte sistemiche, specie quella flogistica, all’evento stroke; inoltre, laddove tali substrati siano presenti, la loro concentrazione ematica viene influenzata anche dallo stato di integrità della barriera emato-encefalica.
Di sicuro, tuttavia, il progredire della ricerca e l’avanzare delle tecnologie ha spostato l’approccio dallo studio del singolo biomarker umorale dapprima costruendo ‘pannelli’ ove integrare le misurazioni di più molecole e, ancora più di recente, andando a confrontare tali informazioni con i modelli clinici, questi ultimi maggiormente corroborati dalle numerose evidenze epidemiologiche presenti anche in numerose linee guida, tra cui quelle Italiane SPREAD.
Scopo di questo studio è stato quello di analizzare retrospettivamente una coorte di 527 pazienti affetti da ictus ischemico (n=435) od emorragico (n=92), già reclutati in un precedente studio prospettico entro 6 ore dall’esordio clinico e ricoverati in sei ospedali della Catalogna con il Vall d’Hebron centro pilota, al fine di valutare l’eventuale predittività di caratteristiche cliniche e neuroradiologiche (fino a trenta parametri considerati per paziente) verso due endpoints: mortalità o disabilità (modified Rankin Scale >2) stroke-correlate a tre mesi dall’evento; trasformazione emorragica nell’ictus ischemico (di ogni tipo e gravità clinica). Parallelamente, il procedimento è stato effettuato confrontando le concentrazioni plasmatiche di 21 substrati, dosati con saggi immunoenzimatici del tipo ELISA “a sandwich”, scelti in parte dalle evidenze di letteratura ed in parte da uno screening estensivo preliminare di biobanche del centro pilota ed appartenenti alle principali vie fisiopatologiche dello stroke: danno gliale e neuronale aspecifico (proteina S100B, enolasi neuro-specifica), emostasi ed angiogenesi (d-dimero, endostatina, fattore di von Willebrand), infiammazione (interleuchine 6,17 e recettore gamma del tipo 2, oncogene alfa correlato alla crescita, recettore-1 del fattore di necrosi tumorale alfa, proteina di adesione vascolare-1), apoptosi ed autofagia cellulare (caspasi-3, ligando di Fas, proteina indotta da shock termico 70kDa tipo-8), rimodellamento tissutale (fibronectina, metalloproteinasi della matrice-9), fattori di plasticità neuronale (molecola di adesione cellulare neurale-1, fattore di crescita nervoso), aterogenesi ed arteriosclerosi (ApoC-III, proteina di legame-3 del fattore di crescita insulino-simile-1), danno cardiaco (frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale). I livelli plasmatici di ciascuna molecola, là dove significativamente differenti all’analisi univariata, sono stati dicotomizzati secondo dei cut-off scelti in base al miglior compromesso tra sensibilità e specificità.
I modelli derivati dalle equazioni di regressione logistica binaria, eseguiti con entrambi gli insiemi di variabili (clinico-neuroradiologiche e bioumorali) hanno evidenziato i seguenti predittori indipendenti per la prognosi sfavorevole a tre mesi dall’evento: età, disabilità antecedente l’ictus (grado > 2 della modified Rankin Scale), infarto totale del circolo anteriore e diabete mellito nei pazienti con ischemia cerebrale; NIHSS basale in quelli con emorragia intra-parenchimale. L’accuratezza predittiva, intesa come area sotto la curva (AUC) delle probabilità individuali nei due modelli è risultata rispettivamente dell’86.6% e del 90.2%. Dati soddisfacenti, con un’accuratezza del 74.7%, sono stati rilevati anche per la trasformazione emorragica, con l’NIHSS basale e la trombolisi sistemica quali predittori indipendenti.
L’applicazione del pannello bioumorale alla popolazione in esame ha evidenziato differenze significative di concentrazione plasmatica in tre molecole superiori al cut-off di pertinenza (recettore gamma dell’interleuchina 2, proteina di adesione vascolare-1 e d-dimero) nella prognosi dell’ictus ischemico e soltanto una (interleuchina-17A), se inferiore al cut-off, nell’ictus emorragico. Due, infine (d-dimero e recettore gamma dell’interleuchina 2) hanno predetto la trasformazione emorragica. Nessuno di questi modelli predittivi ha raggiunto livelli di accuratezza superiori a quelli descritti prima, in particolare sono risultati valori del 75.7% per l’outcome mortalità-disabilità a 3 mesi post-ischemia, del 90.8% post-emorragia e del 68.9% per la trasformazione emorragica di ogni tipo. Integrando infine i predittori indipendenti anamnestici e di laboratorio, si è osservato un effetto sinergico delle due componenti nella prognosi dell’emorragia cerebrale, con un’accuratezza incrementata al 97.4% e nella trasformazione emorragica, con un incremento all’80.4%; nella prognosi dell’ischemia non si sono verificate variazioni evidenti rispetto al solo modello clinico-neuroradiologico (86.5%), che è rimasto pertanto il golden standard predittivo.
In conclusione, nonostante le limitazioni legate alla natura retrospettiva, l’analisi di oltre 50 variabili cliniche, neuroradiologiche e biomolecolari in questa coorte multicentrica della Catalogna, ben rappresentata numericamente e nelle caratteristiche epidemiologiche dello stroke ischemico ed emorragico, ha confermato l’attuale non-superiorità predittiva dei soli biomarcatori plasmatici rispetto ai parametri clinici, individuando tuttavia, con metodiche di immunoenzimatica rapide e facilmente riproducibili, alcune molecole appartenenti alla cascata dell’emostasi e dell’infiammazione come possibili bersagli di studio futuro, a carattere prospettico, in termini di neuroprotezione e prevenzione delle complicanze stroke-correlate. Al momento avveniristica, l’ipotesi di ottenere, nel prossimo futuro, test rapidi in urgenza, che consentano, nel setting pre-ospedaliero, di garantire una diagnosi differenziale tra ictus (o TIA) e mimics, tra ischemia ed emorragia, oppure di prevenire le complicanze legate alla fase acuta e subacuta della malattia cerebrovascolare, come ad esempio le infezioni acquisite o la trasformazione emorragica, consentirebbe di cambiare radicalmente la gestione dello stroke anche in termini di costo-efficacia, indirizzando al meglio le risorse di neuroimaging, radiologia interventistica e trattamento farmacologico. Infine, prima di venire accettati nella pratica clinica, i biomarcatori plasmatici dovranno raggiungere cut-off con valori di sensibilità e specificità vicini al 100%, così come l’accuratezza predittiva dei modelli basati su queste metodiche dovrà superare significativamente quella dei parametri clinici.