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Riassunto: L’exenatide, nome commerciale Byetta®, è un farmaco introdotto in commercio nel 2008 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Questo farmaco è un agonista recettoriale del GLP-1, ormone secreto dalle cellule L dell’epitelio intestinale (ileo distale e colon) immediatamente dopo il pasto ed in grado di stimolare la produzione di insulina in maniera glucosio-dipendente, esso sarebbe inoltre in grado di inibire la secrezione di glucagone e di rallentare lo svuotamento gastrico. La produzione di GLP-1 appare ridotta nei soggetti diabetici e nei soggetti obesi. Numerosi studi evidenziano che l’exenatide nei soggetti diabetici è in grado di mimare gli effetti del GLP-1 potenziando l’insulino-secrezione glucosio-indotta, ritardando lo svuotamento gastrico in maniera dose-dipendente e determinando riduzione del peso corporeo. Non è invece noto l’effetto sulla secrezione di insulina e sulla funzione beta-cellulare nel soggetto non diabetico e soprattutto non è noto l’effetto del farmaco sul metabolismo del glucosio.
Alcuni studi condotti sull’animale suggeriscono che il GLP-1 può inibire la produzione epatica di glucosio indipendentemente dagli ormoni insulari, non vi sono tuttavia evidenze nell’uomo. Inoltre non è mai stato dimostrato se l’exenatide possa avere qualche effetto sulla ritenzione di glucosio splancnico nell’uomo. Uno dei motivi della mancanza di questi dati in letteratura è il fatto che lo studio del metabolismo del glucosio e della funzione beta-cellulare nell’uomo prevede metodiche molto complesse e costose. In particolare, l’utilizzo di modelli matematici complessi consente di studiare la funzione beta-cellulare in condizioni fisiologiche come quelle successive ad un pasto misto e, contemporaneamente, utilizzando la somministrazione di almeno due traccianti è possibile studiare nel corso dello stesso test l’assorbimento di glucosio splancnico e la produzione endogena di glucosio.
Scopo dello studio: Attraverso questo studio monocentrico, in aperto, ci proponiamo di studiare l’effetto di tre mesi di trattamento con exenatide in soggetti non diabetici con obesità grave su
1. insulino-secrezione e funzione beta-cellulare ricavata mediante analisi modellistica dalle concentrazioni del C-peptide e della glicemia nelle 6 ore successive ad un pasto
2. assorbimento di glucosio splancnico e produzione epatica di glucosio (EGP) in condizioni fisiologiche post-prandiali mediante l’utilizzo della metodica del doppio tracciante
3. l’insulino-sensibilità periferica (stimata mediante OGIS)
4. peso corporeo.
Pazienti e schema di trattamento: sono stati studiati 8 pazienti con obesità di classe III (BMI ≥ 40), di età compresa tra 30 e 60 anni, non diabetici. Gli 8 soggetti hanno assunto la dose massima consentita di exenatide (10 µg sottocute due volte al giorno) per 3 mesi.
Metodi: Dopo un periodo di screening (da 6 a 30 giorni), durante il quale sono stati valutati i criteri di inclusione e di esclusione, il giorno 0 sono state eseguite le valutazioni cliniche basali (test di laboratorio, misure antropometriche) ed il pasto test (MTT) (50 g di formaggio parmiggiano, un uovo, 75 gr di glucosio per os come soluzione acquosa al 50%), associato all’utilizzo di traccianti (infusione di 6,6-[2H2]glucosio e arricchimento del glucosio per os con [13C]-Glucosio). Il test MTT prevedeva un periodo basale di 2 ore, durante il quale è stata eseguita l’infusione del 6,6-[2H2]glucosio (0,28 mol/min/kg) mantenuta poi fino alla fine del test, ed un periodo post pasto di 6 ore durante il quale venivano raccolti campioni di sangue per il dosaggio di insulina, glicemia, C-peptide, concentrazione dei traccianti (ai tempi –120; -40; -20; -10; 0; +15; +30; +45; +60; +90; +120; +150; +180; +240; +300; +360). Dal giorno successivo gli 8 pazienti hanno poi assunto exenatide. Nei giorni + 30 e + 60 sono state eseguite le visite di controllo con le misure cliniche (test di laboratorio, misure antropometriche, esame obiettivo) e monitoraggio degli eventuali effetti avversi. Alla visita finale (giorno +90) è stato ripetuto l’MTT e le misure cliniche (test di laboratorio, misure antropometriche, esame obiettivo); nel corso del test finale, 20 minuti prima dell’assunzione del pasto i pazienti si autosomministravano la dose usuale del farmaco (10 µg di exenatide sottocute).
La secrezione di insulina e la funzione beta-cellulare sono stati calcolati mediante un modello matematico che descrive la relazione tra la secrezione dell’insulina, calcolata attraverso la deconvoluzione dei livelli di C-peptide plasmatico nelle 6 ore successive al pasto, e la concentrazione di glucosio. Con tale modello è possibile ricavare una funzione dose-risposta che lega la secrezione di insulina con la variazione della glicemia. La pendenza media della curva dose-risposta, entro il range di glicemia osservato, viene definito come la sensibilità della beta-cellula al glucosio (beta-cell GS). Una seconda componente della secrezione di insulina chiamata “rate sensitivity”, rappresenta la dipendenza dinamica della secrezione di insulina dalla velocità di cambiamento della glicemia. La secrezione totale di insulina viene espressa come l’integrale della secrezione di insulina durante il test MTT.
Dall’analisi modellistica dei traccianti è stata derivata la velocità di comparsa del glucosio totale (Ratot) (dal 6,6-[²H2]-G) e la velocità di comparsa del glucosio orale (RaOs) (dal [13C]-G), dalla differenza tra Ratot ed RaOs è stata derivata la produzione di glucosio endogeno (EGP).
Risultati: Dopo i tre mesi di trattamento nessun paziente ha riportato effetti collaterali significativi e tutti i soggetti trattati hanno mostrato una buona compliance alla terapia. I pazienti studiati mostravano una riduzione significativa del peso corporeo e di conseguenza del BMI di circa il 5%. Non vi era invece modificazione dei principali parametri clinici esaminati.
Relativamente ai parametri calcolati dal modello matematico che analizza la secrezione di insulina e la funzione beta-cellulare non vi erano modificazioni della secrezione basale e totale di insulina, mentre si osservava un miglioramento della beta-cell GS e della rate sensitivity anche se per nessuno di questi parametri si raggiungeva la significatività statistica. La curva dose-risposta secrezione insulina/glicemia evidenzia un aumento della pendenza dopo i tre mesi di trattamento. L’andamento della secrezione di insulina durante il pasto segue quello della glicemia, a parte un lieve rialzo di secrezione nell’ultima ora del test rispetto al pre trattamento non giustificato da un rialzo glicemico. Un miglioramento non significativo si osservava anche per la sensibilità insulinica (OGIS 180 pre 333,9±11,4 vs post 372,1±17,2). L’analisi dei traccianti, che per la complessità della metodica è al momento disponibile in quattro degli otto pazienti studiati, evidenzia un andamento curvilineo della comparsa del glucosio splancnico nello studio basale, dopo il trattamento si osserva un rallentamento della curva di comparsa del glucosio dal tempo +50 fino al termine del periodo. Parallelamente la curva glicemica mostra valori ridotti nello stesso periodo (da +50 a +240). Le curve che descrivono la produzione epatica di glucosio non mostravano invece differenze tra il pre ed il post trattamento a parte una mancata ripresa della EGP nell’ultima ora del test dopo i tre mesi di trattamento rispetto al pre trattamento.
Conclusioni: I risultati ottenuti dal nostro studio confermano che la somministrazione sottocutanea di exenatide determina, come atteso, una significativa riduzione del peso corporeo in soggetti grandi obesi non diabetici.
L'exenatide produce anche un lieve miglioramento dell'insulinosensibilità periferica all'insulina.
L’effetto del farmaco sulla insulino-secrezione è noto essere glucosio dipendente nei soggetti diabetici, la nostra popolazione è rappresentata da soggetti non diabetici e quindi con glicemia nel range di normalità e normale funzione beta-cellulare, questo probabilmente giustifica l’assenza di effetto del trattamento sulla secrezione totale e il solo debole miglioramento della funzione beta-cellulare riscontrata in questo studio.
Il principale risultato ottenuto da questo studio è l’evidenza di un rallentamento della comparsa del glucosio splancnico che si evidenzia dopo circa 1 ora dalla somministrazione del farmaco e perdura per le 5 ore successive e sembrerebbe interamente responsabile della riduzione della glicemia osservata nello stesso periodo. Il ritardo nella comparsa di glucosio splancnico potrebbe essere dovuto alla capacità dell’exenatide di determinare un rallentamento dello svuotamento gastrico. Al contrario l’effetto sulla EGP sembrerebbe solo debolmente evidente nella fase finale del test quando è anche evidente un lieve aumento della produzione di insulina. Questo indicherebbe che l’influenza dell’exenatide sulla produzione epatica di glucosio sia mediato dall’insulina e che l’effetto sulla secrezione di insulina del farmaco nei soggetti non diabetici sembra essere mediato non tanto dalle concentrazioni plasmatiche di glucosio quanto dall’assorbimento di glucosio splancnico.