• tumore del colon-retto
• farmacogenetica
• farmacocinetica
• 5-fluorouracile

Il 5-fluorouracile (5-FU) è un chemioterapico usato in terapia da molti anni per il trattamento di numerosi tumori solidi, tra cui carcinomi mammari, colo-rettali e della regione testa-collo. Nonostante l’ampia diffusione dovuta all’efficacia dimostrata in numerosi studi clinici, l’impiego del 5-FU è talvolta associato a fenomeni di tossicità anche molto gravi e ad oggi rimane impossibile prevedere nel singolo paziente quale sarà la risposta al trattamento sia in termini di efficacia che di tollerabilità. L’obiettivo principale di questo studio è stato quello di analizzare le principali variabili correlate con la terapia con fluoropirimidine, con lo scopo di individuare quei parametri farmacocinetici e/o farmacogenetici in grado di predire quali pazienti godranno dei maggiori benefici dalla chemioterapia con 5-FU e quali, invece, andranno incontro ai maggiori effetti tossici e di conseguenza dovranno essere indirizzati verso terapie alternative. In questa tesi è stato dimostrato che l’analisi farmacocinetica del 5-FU prima della somministrazione della terapia rappresenta un utile strumento per identificare precocemente i pazienti a rischio di maggiori tossicità, adeguando il trattamento in modo da ridurre al minimo gli effetti collaterali. Da questo studio è inoltre emerso che, con il progredire del trattamento adiuvante, il paziente potrebbe andare incontro a delle modificazioni farmacocinetiche, enzimatiche e di espressione genica tali da poter rendere necessario un adeguamento della terapia in itinere, anche tenendo conto del fatto che la somministrazione del 5-FU porta ad una diminuzione della sua clearance, e che tale diminuzione è associata all’insorgenza di tossicità più gravi o addirittura mortali. Infine, la possibilità di identificare i pazienti con un profilo di espressione genica associato ad una bassa probabilità di risposta alle fluoropirimidine potrebbe essere utile al fine di evitare loro un trattamento non efficace e potenzialmente tossico e di indirizzarli invece ad una terapia con altri farmaci, per esempio oxaliplatino o ironotecano. La determinazione combinata dell’espressione degli enzimi timidilato sintetasi, diidropirimidina deidrogenasi e timidina fosforilasi è auspicabile nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto candidati al trattamento con fluoropirimidine e la PCR quantitativa rappresenta un utile strumento per le sue caratteristiche di sensibilità, specificità, affidabilità e riproducibilità.