• TRIBE2
• FOLFOXIRI/bevacizumab
• mCRC

Il trattamento del carcinoma del colon retto è in continua evoluzione, grazie alla sperimentazione delle combinazioni dei tre principali farmaci chemioterapici, fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecano, e all’associazione con farmaci biologici, tra i quali possiamo annoverare bevacizumab (antiangiogenico) e gli anticorpi monoclonali anti-EGFR .
La scelta della migliore strategia terapeutica si fonda su una valutazione multidisciplinare, che prende in considerazione la condizione clinica del paziente, l’estensione della malattia e l’obiettivo di cura.
Attualmente, in accordo alle linee guida italiane, un trattamento di prima linea con una doppietta a base dell’associazione di oxaliplatino o irinotecano con il 5-Fluorouralice associata ad un anti-angiogenetico e, qualora si verifichi una progressione, il passaggio ad altra strategia terapeutica con una doppietta e anti-VEGF (utilizzando uno switch in base alla prima linea ricevuta dell’oxaliplatino e irinotecano), è un’opzione terapeutica standard per pazienti con carcinoma del colon retto metastatico non resecabile.
Lo studio randomizzato di fase III TRIBE ha dimostrato la maggiore efficacia della tripletta FOLFOXIRI in associazione con bevacizumab, come terapia di prima linea in pazienti con tumore al colon metastatico non resecabile rispetto al FOLFIRI più bevacizumab . L’uso upfront dei tre farmaci chemioterapici e non in sequenza ha posto però domande sulla strategia terapeutica migliore dopo la progressione alla prima linea, rispetto alla standard terapeutico costituito da una delle doppiette FOLFOX o FOLFIRI, ed è per rispondere a questa domanda che è stato sviluppato lo studio TRIBE 2.
TRIBE 2 è un trial di fase III in aperto, multicentrico che ha randomizzato di pazienti con un tumore colorettale non resecabile, di età compresa tra i 18 e i 70 anni, ECOG performance status inferiore o uguale a 2, e tra i 71 e i 75 anni con performance status di 0, arruolati in 58 centri italiani. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 a ricevere FOLFOX più bevacizumab in prima linea, seguito da una seconda linea a base di FOLFIRI più bevacizumab, nel gruppo di controllo, oppure FOLFOXIRI più bevacizumab, seguito dalla reintroduzione della stessa combinazione con la tripletta a seguito della progressione della malattia.

Tra il 26 febbraio 2015 e il 15 maggio 2017, 679 pazienti sono stati arruolati. La durata mediana del follow up è stata di 30.6 mesi. La progression free survival 2 (PFS2) mediana è stata di 16.4 mesi ( 95% CI: 15.2-17.7) nel gruppo controllo, e di 19.1 mesi (95% CI: 17.4-21.4) nel gruppo sperimentale, FOLFOXIRI più bevacizumab, seguito in seconda linea dalla ripresa della stessa terapia, è associato a una riduzione del 26% del rischio di progressione rispetto al regime con FOLFOX più bevacizumab seguito in seconda linea da FOLFIRI più bevacizumab (HR = 0.74, 95% CI: 0.62-0.88; p<0.001).
Nell’ambito del profilo di tossicità della tripletta, gli effetti avversi sviluppati sono stati equiparabili con quelli del gruppo controllo, ad eccezione della diarrea (p < 0.001), neutropenia (p < 0.001), e neutropenia febbrile (p = 0.05), dopo la prima linea di trattamento, e neurotossicità (p = 0.04), a seguito della seconda linea.
In conclusione, la superiorità di FOLFOXIRI più bevacizumab è stata confermata anche quando comparata con uno schema pianificato a priori di esposizione sequenziale agli stessi agenti, portando a un ulteriore beneficio anche in seguito alla progressione di malattia, con l’aggiunta di modeste tossicità. In termini di efficacia, attività e sicurezza il regime terapeutico FOLFOXIRI più bevacizumab ha dato risultati che sono in linea con quelli mostrati dallo studio TRIBE . Quindi la strategia terapeutica che prevede l’utilizzo della tripletta chemioterapica associata a bevacizumab seguita da mantenimento e reintroduzione della stessa tripletta alla progressione può essere considerata una opzione terapeutica più efficace della sequenza standard doppietta più bevacizumab e alla progressione utilizzo della doppietta alternativa. Questa strategia di trattamento appare particolarmente indicata nei pazienti con un carico di malattia maggiore o con fattori prognostici negativi come ad esempio mutazione dei geni RAS o BRAF o primitività destra.