• p53
• mortalità
• diabete
• insulino-resistenza
• analoghi della somatostatina
• acromegalia
• pegvisomant

1.1 Introduzione
L’acromegalia si caratterizza per una morbilità e una mortalità superiori rispetto a quanto osservato nella popolazione generale. Tra i principali determinanti di questo aumentato rischio possiamo annoverare le anomalie del metabolismo glicemico che spesso si osservano in questa classe di pazienti. I meccanismi attraverso i quali l’eccesso di GH ed IGF1 si associa ai disturbi dell’omeostasi glucidica sono numerosi e compresi solo in parte.
L’introduzione degli analoghi della somatostatina (SSA) e dell’antagonista recettoriale del GH (pegvisomant, PEG) ha consentito di controllare l’acromegalia nella maggior parte dei pazienti modificando la storia naturale della malattia.
Sebbene vari studi siano andati ad indagare l’impatto delle terapie mediche dell’acromegalia sul metabolismo glicemico, il dato che emerge dalla letteratura non può essere considerato ad oggi conclusivo. Analogamente poco è noto circa l’impatto dei diversi trattamenti disponibili sulla mortalità dei pazienti affetti da acromegalia.
1.2 Finalità dello studio
Lo studio ha i seguenti scopi primari:
A. Esplorare il ruolo del GH nel modulare i fenomeni di insulino-resistenza p53-mediati a livello del tessuto adiposo di un modello animale di acromegalia e di un modello di obesità indotta dalla dieta.
B. Valutare gli effetti delle diverse tipologie di terapia medica per l’acromegalia (SSA, PEG o la loro combinazione) sul metabolismo glicemico in una coorte di pazienti acromegalici.
C. Comparare l’impatto dei diversi approcci terapeutici sulla mortalità del paziente acromegalico.

1.3 Materiali e Metodi

A. Effetti del GH nel modulare i fenomeni di insulino-resistenza indotti da p53 nel tessuto adiposo: nello studio sul modello animale sono stati utilizzati tre gruppi di topi maschi C57BL/6J×CBA; 1) animali con obesità indotta dalla dieta (OBE), 2) animali transgenici per il gene bovino del GH (ACRO), 3) animali a dieta normocalorica (LEAN). Gli effetti del GH sulle vie di trasduzione del segnale a livello del tessuto adiposo ed il ruolo del GH nel modulare le azioni di p53 sono stati valutati mediante Western Blot.
B. Effetti delle terapie mediche dell’acromegalia sul metabolismo glicemico: in questo studio storico-prospettico sono stati valutati 50 pazienti acromegalici giunti consecutivamente alla attenzione del Dipartimento di Endocrinologia dell’Università di Pisa e trattati con SSA. Di questi 19 risultavano controllati con gli SSA mentre i restanti soggetti 31 intraprendevano terapia combinata SSA+PEG. 18 di quest’ultimo gruppo di pazienti è stato successivamente convertito alla terapia con solo PEG. Alla diagnosi e durante le varie terapie proposte sono stati studiati i valori di glicemia ed insulinemia a digiuno e durante OGTT e sono stati determinati gli indici della funzione β-cellulare (ad. es. QUICK-I, HOMA2-IR, HOMA-β). Il confronto tra le diverse tipologie di trattamento medico è stato eseguito mediante analisi per dati appaiati.
C. Effetti dei trattamenti dell’acromegalia sulla mortalità: il tasso di mortalità di una coorte di 438 pazienti acromegalici è stato confrontato con quello della popolazione generale italiana mediante stima dello standard mortality ratio (SMR) mentre gli effetti delle terapie dell’acromegalia sulla sopravvivenza di questi pazienti è stata studiata mediante il modello di regressione di Cox.
1.4 Risultati
A. Effetti del GH nel modulare i fenomeni di insulino-resistenza p53-mediati nel tessuto adiposo: Gli animali ACRO ed OBE presentavano insulino-resistenza. Questa è risultata essere indotta da un selettivo aumento della espressione di p53 a livello del tessuto adipose. Il trattamento con il PEG si associava ad una normalizzazione nella espressione di p53 e ad un ripristino di una normale sensibilità insulinica in entrambi i gruppi di animali. L’espressione di p53 è risultata essere influenzata dal blocco del GH unicamente a livello del tessuto adiposo dove sembra che sia modulata attraverso la via di trasduzione di p38. Il tessuto adiposo degli animali acromegalici ed obesi si caratterizzava per una aumentata espressione delle proteine SOCS 1-3 e STAT-1,-3 e 5b suggerendo, pertanto che, il tessuto adiposo dell’animale obeso, sia caratterizzato per una aumentata sensibilità al GH. Nel gruppo di animali a dieta normocalorica non sono state osservati effetti significativi a seguito del blocco della trasduzione del segnale attivata dal GH.
B. Effetti delle terapie mediche dell’acromegalia sul metabolismo glicemico: indipendentemente dalla tipologia di terapia medica proposta (SSA, SSA+PEG, PEG), il controllo biochimico di malattia si è associato ad un miglioramento dei fenomeni di insulino-resistenza. Tuttavia i valori glicemici a digiuno e durante OGTT sono risultati più elevati durante il trattamento con SSA (come unica terapia o in combinazione con il PEG) rispetto sia ai valori basali che al trattamento con PEG. Allo stesso modo, la prevalenza dell’alterata tolleranza glicemica e del diabete mellito sono risultate maggiori durante terapia con SSA rispetto a quanto osservato in condizioni basali e durante il trattamento con PEG anche a parità di controllo biochimico di malattia.
C. Effetti dei trattamenti dell’acromegalia sulla mortalità: nel periodo compreso tra il 1999 ed il 2009 si sono osservati 20 decessi nella popolazione acromegalica in studio (4.5% dei pazienti). Lo SMR corretto per l’età ed il sesso della popolazione acromegalica è risultato 0.70 (95% CI 0.43–1.08). Il modello di regressione di Cox ha evidenziato come, nei soggetti acromegalici, i decessi fossero associati sia a fattori di rischio generali (età e stato fisico del paziente) che a fattori specifici per l’acromegalia (macroadenoma, ipopituitarismo, mancato controllo biochimico di malattia). Il tasso di mortalità dei pazienti trattati chirurgicamente (come unico trattamento, 2.4% o in associazione agli SSA, 2,6%) è risultato inferiore rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati unicamente con terapia medica con SSA (11.4%). Il rischio di morte dei soggetti acromegalici trattati soltanto con SSA è risultato maggiore (hazard ratio (HR) 5.52, 95% CI 1.06–28.77, P=0.043) rispetto a quello dei pazienti sottoposti al trattamento neurochirurgico. Se i pazienti venivano stratificati per la presenza o l’assenza del diabete mellito, si è osservato come il rischio di decesso aumentasse unicamente nel gruppo di soggetti diabetici trattati con SSA (HR 21.94, 95% CI 1.56–309.04, P=0.022).
1.5 Conclusioni
La terapia medica dell’acromegalia si associa ad una riduzione della resistenza insulinica e ad un aumento nella sensibilità insulinica. Tuttavia, le diverse classi farmacologiche si caratterizzano per un diverso profilo di azione sui livelli glicemici. In particolar modo, la terapia con SSA si associa ad un aumento dei valori di glicemia e HbA1c mentre la terapia con PEG si caratterizza per una riduzione dei valori glicemici e di HbA1c. L’introduzione di tali terapie, in associazione al moderno management delle complicanze sistemiche, ha permesso di ridurre la mortalità di questi soggetti ai livelli osservati nella popolazione generale. Tuttavia i risultati che emergono dal Nostro studio indicano che nei soggetti diabetici la terapia con SSA sia meno efficace nel ridurre il numero di decessi rispetto al trattamento chirurgico. Al contrario, nei soggetti non diabetici la terapia medica con SSA e il trattamento chirurgico si equivalgono nel ridurre il tasso di mortalità del paziente acromegalico. Infine, i risultati degli studi eseguiti sui modelli animali suggeriscono che a livello del tessuto adiposo il GH contribuisca all’induzione dei fenomeni di insulino-resistenza attraverso una aumentata espressione di p53.