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L’ictus cerebrale rappresenta oggi la seconda causa di morte a livello mondiale e la terza causa di morte nei paesi industrializzati, dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Il sottotipo ischemico prevale su quello emorragico. Nella fase iperacuta, il trattamento d’eccellenza è la terapia fibrinolitica endovenosa; per soggetti selezionati è possibile avvalersi anche dell’intervento di trombectomia meccanica endovascolare.
A prescindere dal successo di un’eventuale ricanalizzazione, molti pazienti non recuperano l’indipendenza funzionale che presentavano prima dell’evento ischemico e questo processo sembra essere inficiato da fattori genetici, infiammatori, neuro ed eccito-tossici.
In questo studio abbiamo analizzato retrospettivamente una coorte di 106 pazienti con ictus (56 maschi e 50 femmine, età media 68,5 anni), ricoverati presso l’Unità Stroke dell’Università di Pisa negli ultimi 4 anni, di cui 85 forme ischemiche (61 per patologia a carico dei grandi vasi e 24 lacunari) e 21 forme emorragiche ed un gruppo di 270 controlli sani (136 maschi e 134 femmine, età media 62,3 anni). Nello specifico, è stata studiata la presenza o assenza del polimorfismo - 181 A/C di un trasportatore del glutammato, il trasportatore EAAT2. Questa proteina di membrana, rimuovendo glutammato dallo spazio extracellulare, determina una diminuzione della tossicità che si riscontra nelle prime ore a seguito di un ictus, ma anche a distanza di giorni. Il polimorfismo in esame ne determina un deficit di funzione, associato a maggiori concentrazioni dell’amminoacido eccitatorio con incremento dei meccanismi eccito-tossici che determinano morte neuronale.
Lo scopo dello studio è stato di analizzare la distribuzione del polimorfismo EAAT2 - 181 A/C in soggetti sani ed in pazienti con ictus e valutare se la presenza di questa mutazione in soggetti con evento acuto cerebrovascolare possa determinare un diverso outcome.
Sono stati presi in considerazione fattori demografici quali età e sesso e fattori clinici di rischio per eventi cerebrovascolari, nonché le caratteristiche eziologiche dell’ictus individuate dalla classificazione TOAST. Sono stati valutati il deficit neurologico all’ingresso e alla dimissione mediante la scala NIHSS e la disabilità a 90 giorni mediante la mRS.
Le indagini eseguite hanno mostrato una differente distribuzione del polimorfismo - 181 A/C del trasportatore EAAT2 nei soggetti con ictus (76,9% mutati) rispetto ai controlli sani (65,6% mutati), in particolare nei pazienti con ictus ischemico con patologia a carico dei grandi vasi (78,7% mutati).
Maggior significatività è stata ottenuta rapportando le classi di mutazione omozigote dei due gruppi sopracitati (33% nei pazienti con ictus contro 15,6% nei controlli sani; 37,7% nei pazienti con ictus ischemico dei grandi vasi).
Appare omogenea la distribuzione del polimorfismo - 181 A/C nelle forme lacunari e in quelle emorragiche.
Analizzando nello specifico i 61 pazienti con ictus ischemico da ostruzione dei grandi vasi, non sono risultate correlazioni statisticamente significative con i principali fattori di rischio cerebrovascolari sopracitati; 42 pazienti sono risultati affetti da ipertensione arteriosa (73,7%), 13 da diabete mellito (22,8%), 25 da dislipidemie (43,9%), 15 erano fumatori (41,7%) e 21 affetti da aritmie (38,2%). Anche il sottotipo di ictus ischemico valutato secondo la classificazione eziologica TOAST non è risultato associato al polimorfismo esaminato.
Per quanto riguarda l’evoluzione clinica in soggetti con forme mutate e wild type del polimorfismo EAAT2 - 181 A/C, non si riscontrano differenze significative nei gruppi in termini di score NIHSS all’ingresso e alla dimissione, sebbene si apprezzino fasce di score più elevate nei soggetti mutati (valori medi all’ingresso di 8,25 per le forme wild type, 9,16 per gli eterozigoti e 9,45 per gli omozigoti, con mediane rispettivamente di 5,50, 8 e 9; valori medi alla dimissione di 3,08 per gli wild type, 4,24 per gli eterozigoti e 6,2 per gli omozigoti, con mediana di 3 in tutti e tre i gruppi esaminati).
Le recidive di ictus si sono verificate in nove pazienti, tutti con polimorfismo - 181 A/C (3 forme eterozigoti e 6 omozigoti). Il dato tuttavia non assume significatività statistica (p = 0,062) per la ridotta casistica considerata.
Un altro dato interessante è fornito dall’analisi dell’indipendenza funzionale valutata mediante la scala mRS a 3 mesi dall’evento acuto. Si può notare un trend di significatività (p = 0,064) nella differente distribuzione del polimorfismo - 181 A/C in pazienti con disabilità lieve o assente (26 mutati contro 11 wild type) rispetto a quelli con disabilità moderata-grave (20 mutati contro 2 wild type). I soggetti con la forma mutata, infatti, hanno presentato un maggior grado di dipendenza funzionale (mRS 3-5) rispetto ai soggetti wild type (rispettivamente del 43,5% contro il 15,4%), indipendentemente dall’invasività del trattamento effettuato (dei 20 soggetti con polimorfismo - 181 A/C ed mRS tra 3 e 5, l’80% (16 pazienti) era comunque stato sottoposto a trombectomia meccanica endovascolare).
Le preliminari differenze di outcome individuate tra soggetti con genotipo normale e mutato non sono spiegate da differenze nei fattori di rischio o nelle caratteristiche cliniche o demografiche della popolazione analizzata, né dall’eziologia dell’evento acuto.
Nei pazienti con ictus ischemico con interessamento dei grandi vasi, il profilo di eccitotossicità neuronale e l’entità del danno eccitotossico glutammato-mediato potrebbero essere geneticamente determinanti come risultato di una ridotta clearance dell’amminoacido, definendo una suscettibilità individuale all’insulto ischemico.
L’analisi del polimorfismo - 181 A/C del trasportatore EAAT2 potrebbe essere utilizzata come fattore di stratificazione del rischio e fattore predittivo di migliore o peggiore prognosi in soggetti colpiti da ictus, affiancata ovviamente da parametri neuroradiologici e laboratoristici.
Restano comunque necessari ulteriori e più approfonditi studi, eventualmente multicentrici per poter reclutare un maggior numero di pazienti.