• mitocondrio. apoptosi
• benzotiopiranopirazoli
• transizione di permeabilità

Nello sviluppo di nuovi agenti antitumorali, ha destato grande interesse il ruolo chiave del mitocondrio come mediatore della sopravvivenza e della morte cellulare, data la sua funzione di centro di integrazione degli stimoli pro- ed anti-apoptotici.
Questo organello assume una significativa rilevanza terapeutica, in quanto le sue disfunzioni portano a processi apoptotici inadeguati, e ad iperproliferazione delle cellule tumorali.
I farmaci che hanno come bersaglio i mitocondri, hanno come finalità quella di innescare l’apoptosi nelle cellule tumorali, sfruttando come bersaglio cellulare la membrana mitocondriale interna, modificandone la Permeabilità di Transizione (MPT) verso soluti con una massa molecolare superiore a 1500 Da. Questo fenomeno è regolato dall’apertura di canali non selettivi i quali provocano la dissipazione del potenziale della membrana mitocondriale interna, ingrossamento della matrice con conseguente distruzione della membrana esterna.
La rottura della membrana mitocondriale comporta la fuoriuscita di macromolecole quali APAF-1 e Cyt C dall’interno del mitocondrio verso il citosol, innescando così una cascata di eventi che porta alla morte cellulare programmata.
Oltre a queste molecole viene rilasciata la proteina Caspasi-9, essa assieme a Cyt C ed APAF-1 funzionano da attivatori per la pro-Caspasi-3 che, con meccanismo a cascata, si lega a sua volta ai Fattori di Frammentazione del DNA (DFF), con conseguente attivazione endonucleasica.
Questi eventi a catena producono cambiamenti biochimici e morfologici comunemente riconosciuti nella cellula come segnali pro-apoptotici.
In questo ambito sono stati effettuati alcuni studi che hanno portato alla sintesi di composti a struttura benzotiopiranopirazolica recanti un gruppo fenilico sostituito in posizione 1 del sistema pirazolico.
L’attività citotossica di questi prodotti è stata dimostrata da test biologici in vitro su due diverse linee di cellule tumorali: le HL-60 e le HeLa, fornendo buoni risultati a basse concentrazioni dei composti.
Sulla base di questi risultati, lo scopo della mia tesi sperimentale è stato quello di sintetizzare i derivati isomeri 2-fenil 1,4-diidrobenzotiopiranopirazolici, nei quali lo stesso tipo di sostituente fenilico è stato spostato dalla posizione 1 dello scaffold pirazolico, alla posizione 2.
Anche per questi derivati, il bersaglio farmacologico è la Permeabilità di Transizione della Membrana Mitocondriale (MPT) con la finalità di indurre l’apoptosi cellulare.
I prodotti ottenuti saranno inizialmente saggiati in vitro al fine di verificarne l’effettivo potere citotossico su entrambe le linee cellulari tumorali prese in esame nel precedente studio.