• tiroide
• pirazolopirimidinico
• tirosinchinasici

Le proteine chinasi sono enzimi che mediano gran parte delle vie di trasduzione del segnale, svolgendo un ruolo importante in molti processi biochimici. Controllano infatti la crescita, il differenziamento, il metabolismo, la migrazione e la sopravvivenza cellulare. Appare evidente quindi che un’alterazione della loro normale funzionalità, può portare allo sviluppo di molte patologie, tra cui il cancro. Nel caso specifico del tumore tiroideo, è stato dimostrato che la sua insorgenza può essere dovuta ad alterazioni geniche delle proteine chinasi RET (REarranged during Transfection), VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) e EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). In particolare il riarrangiamento cromosomico RET/PTC porta alla sintesi di una proteina chimerica attivata costitutivamente che sta alla base della maggior parte dei casi di carcinoma papillare della tiroide. I recettori chinasici EGFR e VEGFR sono coinvolti nella crescita epiteliale e vascolare e favoriscono quindi la proliferazione tumorale. Da qui l’idea di sfruttare queste proteine come target molecolari per il trattamento del carcinoma tiroideo.
In letteratura sono riportati vari inibitori tirosin chinasici multifunzionali, che hanno dimostrato una buona efficacia nel ridurre la progressione tumorale. Tra questi, sono risultati essere efficaci derivati a nucleo pirazolo [3,4-d] pirimidinico, che competono con il sito di legame per l’ATP.
Nel laboratorio in cui ho svolto la mia attività di ricerca sono già stati sintetizzati derivati a nucleo pirazolo pirimidinico, aventi buona attività su RET e VEGFR-2.
Lo scopo quindi di questo progetto di tesi è stato quello di sintetizzare nuovi derivati eterociclici a nucleo pirazolo pirimidinico variamente sostituiti come inibitori tirosin chinasici ad attività multi target. In particolare, rispetto ai prodotti già ottenuti, è stata introdotta una modifica sull’azoto in 1, sostituendo il gruppo fenilmetilico con il gruppo metilico, e sono stati quindi sintetizzati nuovi derivati arilureidici ed un derivato arilammidico.