• NO-COXIB
• COXIB
• farmaci ibridi

I COXIB sono una classe di farmaci utilizzati per il trattamento del dolore acuto e cronico derivante da stati infiammatori; la loro ridotta tossicità gastrointestinale, rispetto ai FANS tradizionali, è dovuta alla mancata inibizione dell’enzima COX-1. L’inibizione dell’ enzima COX-2, costitutivo a livello cardiovascolare, determina la mancata formazione da parte dell’endotelio vascolare di PGI2 che agisce come un potente vasodilatatore ed antiaggregante piastrinico. Pertanto, se da un lato viene evitato l’ effetto gastrolesivo tipico dei FANS tradizionali, dall’altro aumenta il rischio cardiovascolare. La ricerca è stata indirizzata alla sintesi di nuovi farmaci ibridi, che presentassero la capacità di inibire l’enzima COX-2 e allo stesso tempo di rilasciare NO, in maniera tale da sopperire al deficit di PGI2. NO, infatti, determina vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica, modulazione dell’ adesione piastrinica e dei leucociti a livello endoteliale; ciò potrebbe portare ad un minor danno cardiovascolare indotto dai coxib. I CINOD (COX-2-INIBITORI e NO-DONATORI) sono farmaci che hanno manifestato effetti terapeutici non solo nella cura del dolore derivante da stati infiammatori, ma anche in altre patologie; è stato ipotizzato, infatti, il loro uso per la prevenzione dei tumori, grazie alla loro capacità di inibire la proliferazione cellulare ed il progresso delle cellule cancerogene, mediante la loro doppia azione di COX-2 inibitori e di NO-donatori. Tra i CINOD, sono annoverabili composti come i MAB e i VA.
Lo scopo della ricerca è stato quello di valutare la cinetica del rilascio di NO da parte dei CINOD e l’interazione di questi ultimi con il corredo enzimatico in diversi substati biologici, attraverso misurazioni amperometriche e spettrofotometriche eseguite su campioni di omogenato epatico di ratto e plasma al fine di comprendere il meccanismo di liberazione (enzimatico o spontaneo) dell’NO e la sua cinetica di rilascio (lenta e graduale o rapida). Sono stati inoltre eseguiti esperimenti su siero di ratti normotesi trattati in acuto con CINOD, al fine di ottenere alcune informazioni preliminari sul profilo farmacocinetico di tali molecole.
La ricerca è stata condotta su ratti albini di ceppo Wistar Kyoto. Sono stati utilizzati ratti di peso variabile, da 300 a 380 grammi, di età non superiore ai 5 mesi. La sperimentazione è stata eseguita nel rispetto della normativa Europea (Direttiva CEE 86-609) e della normativa Italiana (D.L. n.116/92). I dati derivanti dalla determinazione dei nitrati e dei nitriti e originariamente rilevati in pA, sono quindi convertiti in valori di concentrazioni di nitriti e nitrati provenienti dal metabolismo di NO.
Le molecole GF 1011337 e VA 749, incubate ciascuna in omogenato epatico, hanno prodotto entrambe modestissime quantità di NO2-, mentre è stata osservata un elevata produzione di NO3-, e quindi di NOX . Per queste due molecole, dunque, si potrebbe ipotizzare lo stesso profilo metabolico del NO-Naprossene, e cioè modesto rilascio di NO, e produzione diretta di NO3- derivante da un meccanismo idrolitico.
VA 745, incubato in omogenato epatico, ha prodotto una modestissima quantità di NO2- e NO3-.
MAB 137, MAB 139, MAB 170 e VA 747, incubati ciascuno in omogenato epatico, hanno prodotto concentrazioni apprezzabili di NO2- (quantità di NO2- indice più attendibile di rilascio di NO da parte di un nitrato organico, rispetto a NO3-).