• principio attivo
• pharmaceutical industry
• farmaceutico
• API
• processo produttivo
• scale-up

La presente tesi è stata sviluppata sulla base del tirocinio da me svolto tra settembre 2015 e aprile 2016 , presso Lusochimica S.p.a, azienda appartenente al Gruppo Menarini, situata a Pisa, località La Vettola. L’azienda Lusochimica è uno dei produttori italiani dei maggiori principi attivi (API, Active Pharmaceutical Ingredients) e prodotti intermedi per l'industria farmaceutica. L’azienda possiede gli uffici commerciali a Milano e due stabilimenti produttivi a Lomagna e Pisa, i quali processi di produzione sono rigorosamente conformi agli standard internazionali GMP. Lusochmica S.p.a è stata fondata nel 1964, dal 1984 appartiene al Gruppo Menarini e a partire da gennaio del 2009, ha incorporato gli ex Laboratori Guidotti di Pisa.
Una fase estremamente importante dell’industria farmaceutica, per cui i chimici e gli ingegneri si scontrano ogni giorno con le difficoltà che essa presenta, è rappresentata dallo “scale-up”. Lo scale-up è la procedura che permette di passare dalla produzione nell’ordine di milligrammi o grammi a kilogrammi o tonnellate. Lo scopo fondamentale di questa procedura è rappresentato dalla necessità di ottimizzare tutti i parametri coinvolti nel processo di sintesi del principio attivo (temperatura, tipo di solvente, reagenti, tempi di reazione, formazione di sottoprodotti e loro eventuale allontanamento, ecc) in modo da avere una buona resa e, soprattutto, una buona riproducibilità del processo. La messa a punto di tutti i parametri e della procedura da utilizzare è condotta a partire da milligrammi fino ad arrivare gradualmente a quantità maggiori, controllando come le condizioni di reazione variano al crescere delle quantità. Ad un aumento delle quantità, infatti, spesso corrispondono variazioni anche consistenti nelle condizioni di reazione, con la possibilità, che si abbiano tempi più lunghi per avere la formazione del prodotto desiderato o che si possano formare sottoprodotti non visibili nella reazione condotta “in piccolo”.
Il cuore dell’industria farmaceutica è il reattore agitato, quindi occorre porre maggiore attenzione nello sviluppo dello scale-up di questa apparecchiatura. Molti sono i problemi connessi allo scale-up dei processi di miscelazione, in quanto la dinamica e la meccanica di agitazione e miscelazione di un liquido sono spesso poco conosciute.
Recentemente è stato introdotto l’utilizzo di un nuovo strumento per risolvere i problemi dell’industria farmaceutica, la fluidodinamica computazionale (Computational Fluid Dynamics, CFD), questa è in grado di portare ad uno sviluppo più veloce del prodotto, all’ottimizzazione di processi già esistenti, alla riduzione del fabbisogno energetico, ad una progettazione più efficiente di nuovi prodotti e processi e alla riduzione dei tempi di mercato.
Il campo di moto che si genera all’interno dei reattori agitati può essere molto complesso e difficile da misurare, per questo motivo c’è bisogno di metodi di analisi affidabili per studiare e progettare questo tipo di apparecchiature.
La simulazione numerica delle apparecchiature basata su metodi CFD riduce la necessità di ricorrere a prototipi per lo studio dei sistemi e permette di gestire in modo semplificato i cambiamenti nella configurazione delle apparecchiature e nelle condizioni operative; lo scale-up e l’analisi dell’effetto delle singole variabili sul processo globale.
Durante il tirocinio in Lusochimica ho affrontato i problemi relativi allo scale-up di un processo industriale, prendendo parte alla produzione di un nuovo principio attivo, fornendo un contributo ingegneristico allo sviluppo di questo. In particolare, ho seguito lo scale-up del reattore agitato, cuore del processo di sintesi del principio attivo, dalle prime fasi di sperimentazione in laboratorio, alle due fasi intermedie su scala pilota (Pilota 1 e Pilota 2), fino alla valutazione del possibile processo su scala industriale.
Nei primi mesi di tirocinio ho preso visione dei fogli di lavorazione relativi al processo di sintesi dell’API, venendo a conoscenza della sua complessità, dovuta alla presenza di molte fasi, di reazione e isolamento. Ho assistito alla realizzazione del processo di sintesi su scala di laboratorio, su scala Pilota 1 e su scala Pilota 2.
Durante lo sviluppo del processo su scala Pilota 2, ho contribuito alla messa a punto dell’impianto, valutando l’inserimento di sistemi di misurazione di portata, temperatura, pressione, l’aggiunta di un sistema di agitazione e la messa in sicurezza dell’impianto.
Nei mesi successivi ho effettuato delle analisi termiche, sulla base dei dati registrati durante il processo su scala Pilota 2, confrontandoli poi con i dati forniti dallo studio calorimetrico, effettuato da una ditta specializzata.
Sulla base dei calcoli e delle analisi effettuate su scala di laboratorio e pilota, ho svolto una valutazione dell’ipotetico reattore da impiegare in futuro nel processo su scala industriale.
A supporto dell’analisi sperimentale, ho condotto un analisi CFD sul reattore agitato impiegato su scala pilota2, per evidenziare la presenza di zone morte, il tipo di agitazione fornita dalla girante in uso e l’efficienza del sistema di raffreddamento del reattore. Per le simulazioni svolte è stato impiegato il software Fluent 16.2 della Ansys Inc. In primo luogo, sulla base degli articoli presenti in letteratura sui reattori agitati, ho realizzato il disegno della geometria del reattore.
Noto che il fluido contenuto nel reattore è in contatto con elementi mobili (albero e girante) e con parti fisse (pareti esterne, fondo, coperchio, setti frangi vortice) è stato necessario suddividere il dominio di calcolo in due diverse zone: una che include la zona della girante e l’altra il resto del reattore. Una volta realizzate le due griglie di calcolo, sono state ricongiunte tramite interfacce nel programma risolutore (Fluent), andando ad inserire i relativi modelli di turbolenza e di rotazione della girante. Infine per simulare l’effetto della camicia di raffreddamento sul calore sviluppato durante la reazione è stata attivata l’equazione di energia.
Per motivi di riservatezza, in questa tesi non verrà nominato esplicitamente l’API in questione ed il processo verrà descritto senza menzionare i composti utilizzati e ottenuti. Il principio attivo verrà chiamato X e i prodotti intermedi, che portano al suo ottenimento, Prodotto 1 e Prodotto 2.