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• neuroprotezione
• NO

La scoperta che l’NO, un radicale di azoto conosciuto inizialmente per le sue proprietà tossiche, fosse in realtà un importante mediatore fisiologico, cardine della regolazione del tono vascolare, e coinvolto nella regolazione di importanti funzioni biologiche anche al di fuori del sistema vascolare, è stato uno dei più importanti progressi della scienza negli ultimi vent’anni.
L’NO nell’ischemia cerebrale svolge sia ruoli benefici che dannosi in relazione al momento della sua produzione dopo il danno ischemico, al tipo di isoforma di NOS coinvolta e al tipo di cellula che produce NO. Sono state identificate 3 isoforme della NOS: n-NOS (neuronale), i-NOS (inducibile), e-NOS (endoteliale).
Immediatamente dopo l’evento ischemico, NO rilasciato da e-NOS svolge azioni protettive
Tuttavia, col progredire del fenomeno, l’NO prodotto da iperattivazione di n-NOS, e-NOS e i-NOS contribuisce al danno tissutale con un iniziale deterioramento metabolico, portando all’infarto. Per quanto riguarda il danno tissutale, è ben noto il coinvolgimento di livelli elevati di NO prodotti da n-NOS e i-NOS. I fattori responsabili della iperattivazione di n-NOS in condizioni ischemiche sono numerosi; l’ipossia e il rilascio di grandi quantità di glutammato conseguenti all’aumento di calcio intracellulare, e alla depolarizzazione evocata dall’incremento di potassio extracellulare. Ciò causa una iperproduzione di NO, che reagisce con l’anione superossido generando radicali liberi molto tossici, tra cui ONOO-.
L’NO è per tanto una molecola capace di svolgere funzioni diverse e contrapposte in rapporto alla sua concentrazione e al sito di produzione. L’NO a basse concentrazione è in grado di indurre effetti benefici sia nelle malattie cardiovascolari svolgendo un’azione vasodilatante con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica, sia nelle malattie neurodegenerative in quanto è in grado di funzione da antiossidante verso i ROS.
Le alte concentrazioni dell’NO, invece sono la causa principale delle degenerazioni di tali malattie con conseguente aumento dello stress ossidativo, dannoso per le macromolecole biologiche.
La conoscenza delle proprietà biochimiche e farmacologiche dell’NO, ha condotto alla progettazione di nuovi farmaci che sono il risultato della combinazione di inibitori selettivi della n-NOS con donatori NO.
La comprensione del duplice ruolo dell’NO nell’ischemia cerebrale ha spinto molti ricercatori a sviluppare nuovi farmaci ‘smart ligands’ capaci di interargire simultaneamente sulla via metabolica dell’NO considerata rilevante per la genesi e la progressione della patologia ischemica.
L’applicazione di questo dualismo dell’NO ha condotto alla progettazione di nuove molecole con conseguente miglioramento dell’attività terapeutica.