• topoisomerasi
• TDP2
• TDP1

Le DNA topoisomerasi (Top) sono enzimi essenziali che fungono da target molecolare di farmaci antitumorali. Esistono due principali famiglie di topoisomerasi: la Top 1 (distinta a sua volta in Top1 e Top1mt, in base all’azione sul DNA nucleare o sul DNA mitocondriale) e la Top2. Esse effettuano tagli rispettivamente su un singolo filamento di DNA o su un doppio filamento di DNA, al fine di mantenere i cromosomi in uno stato strutturale appropriato.
L’elemento comune ad entrambe le topoisomerasi è il meccanismo d’azione catalitico, che consiste in un attacco nucleofilo da parte di un residuo catalitico di tirosina (Tyr723) della topoisomerasi ad un legame fosfodiesterico del DNA all’estremità 3’ del filamento di DNA, nel caso degli enzimi Top1, o all’estremità 5’ nel caso della Top2. Come risultato, si ha la formazione di un intermedio conosciuto come “cleavable complex” (complesso scindibile, Top1cc e Top2cc).
Durante questo processo, l’enzima è vulnerabile ad una classe di farmaci antitumorali detti veleni: essi intrappolano reversibilmente il “cleavable complex” provocando così rotture irreversibili nella doppia elica, con conseguente attivazione di apoptosi e blocco del ciclo cellulare. Il capostipite di questa classe è la camptotecina (CPT); da questa sono nati poi due derivati analoghi, topotecan e irinotecan, attualmente in uso clinico.
Le tirosil-DNA-fosfodiesterasi (TDP1 e TDP2) sono enzimi che catalizzano specificamente l’idrolisi del legame fosfodiesterico tra la Tyr723 catalitica e le estremità 3'- o 5' del DNA.
Per questi motivi, il TDP1 è un potenziale co-target di Top1 nel trattamento antitumorale, in quanto sembra contrastare l’attività degli inibitori di Top1.
In questo contesto, durante questo progetto di tesi è stata sintetizzata una serie di derivati benzotiopiranoindolici portanti diversi gruppi ossidrilici in diverse posizioni dello scaffold centrale, allo scopo di studiare le relazioni struttura-attività (SAR) di questi derivati e allo stesso tempo ottenere composti ad alta attività inibitoria verso TDP1.