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• patologie neurodegenerative

La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di patologia neurodegenerativa che porta allo sviluppo di demenza. Dal punto di vista istopatologico, la AD è caratterizzata dall'accumulo progressivo di proteina β-amiloide (Aβ), che nel tempo porta alla formazione di placche senili in varie aree cerebrali. In particolare la corteccia entorinale (EC), una regione paraippocampale coinvolta nell'apprendimento e nella memoria e che presenta un elevato grado di plasticità, è precocemente colpita dai fenomeni neurodegenerativi associati alla AD. E’ stato infatti ipotizzato che il processo neurodegenerativo iniziato nella EC possa propagarsi per via trans-sinaptica alle sue aree target, come l’ippocampo. Fattori intrinseci e cambiamenti del microambiente extracellulare contribuiscono a determinare la maggiore vulnerabilità dei neuroni nella EC, soprattutto nello strato superficiale (II/III). Esperimenti precedenti hanno dimostrato come in un modello murino di AD (hAPP-J20), basato sulla espressione di mutazioni umane del gene per la proteina precursore della amiloide (APP), si osservino alterazioni precoci della plasticità sinaptica nello strato II della EC. In particolare, la espressione del potenziamento a lungo termine (LTP) risultava compromessa in fettine di EC ottenute da topi hAPP-J20 di 2 mesi; mentre a questo stadio precoce di neurodegenerazione, l’espressione di LTP non era alterata nel giro dentato dell’ippocampo, ovvero nel target principale delle connessioni originate dalla EC. Con la progressione della neurodegenerazione (topi da 5 a 6 mesi), la disfunzione sinaptica nel modello hAPP-J20 si estende all’ippocampo, inoltre nella EC si osserva una alterazione della espressione della depressione a lungo termine (LTD) e della trasmissione sinaptica.
Sulle base di queste osservazioni, lo scopo della presente tesi è stato quello di valutare se alle alterazioni elettrofisiologiche riscontrate nella EC dei topi hAPP-J20, fossero associati deficit comportamentali. A tale scopo abbiamo utilizzato test per la valutazione della memoria associativa basati sul riconoscimento degli oggetti: novel object recognition (ORT), object place recognition (OPRT), object context recognition (OPCRT). Per verificare la specificità dei test nella valutazione della funzionalità della EC abbiamo effettuato esperimenti di lesione. Tutti i test valutati hanno confermato la loro dipendenza dalla integrità della EC, tuttavia i risultati hanno evidenziato che l’OPR e l’OCR sono i test più sensibili agli effetti di una lesione a livello della porzione laterale della EC. In linea con il riscontro elettrofisiologico, l’analisi comportamentale dei topi hAPP-J20 ha evidenziato un deficit precoce (2 mesi di età) nell’ OPR e nell’OCR. I risultati ottenuti suggeriscono che deficit precoci nella trasmissione sinaptica in corteccia entorinale possono essere alla base di una specifica alterazione della memoria nei topi hAPP-J20. In conclusione nel nostro modello di AD, si identifica un preciso andamento temporale e gerarchico della neurodegenerazione, nel quale le alterazioni della EC giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo di deficit sinaptici e comportamentali.