• inibitori reversibili MAGL
• MAGL

La mononoacilglicerolo lipasi (MAGL) è una serina idrolasi citosolica espressa in molti distretti corporei, tra cui il fegato ed il tessuto adiposo a livello periferico, nonché nel sistema nervoso centrale, nel quale ne ritroviamo concentrazioni più abbondanti rispetto a quelle del resto dell’organismo. Tale enzima, attraverso la sua azione idrolitica, degrada i monoacilgliceroli convertendoli in glicerolo ed acidi grassi. Uno dei substrati principali della MAGL è il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), un endocannabinoide attivo come agonista sui recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2. La degradazione del 2-AG porta alla liberazione di acido arachidonico, precursore di composti lipidici pro-infiammatori e pro-tumorigenici, quali le prostaglandine. Infatti da studi condotti su cellule tumorali, è stata evidenziata una sovraespressione dell’enzima MAGL nei tumori, in particolar modo in quelli più aggressivi, dove viene richiesto un livello più elevato di sostanze deputate alla crescita tumorale, come gli acidi grassi. Considerando il ruolo di tale enzima nei processi infiammatori, cancerosi e dolorifici, negli ultimi anni sono stati messi a punto composti con azione inibitoria verso la MAGL, in modo da sfruttarne le potenzialità terapeutiche, tra le quali l’attività antitumorale. In letteratura é riportato un elevato numero di composti inibitori di tale enzima. I capostipiti sono rappresentati da molecole con un meccanismo di inibizione irreversibile, che coinvolge residui di serina e di cisteina con formazione di legami covalenti. Tale inibizione irreversibile porta però ad effetti collaterali indesiderati.
Lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare composti che andassero ad inibire reversibilmente la MAGL, in modo da poter mantenere le potenzialità terapeutiche antitumorali dovute all’azione selettiva su tale target ed eliminare gli effetti collaterali derivanti da un meccanismo di azione irreversibile. Recenti studi hanno portato alla luce composti quali le salicilchetossime, tra cui la più attiva è risultata essere quella riportante una catena alchilica a 13 atomi di carbonio. Tale composto ha mostrato una buona azione inibitoria sulla MAGL umana ed anche una discreta capacità di ridurre la proliferazione di linee cellulari tumorali.
In particolare, partendo dallo scaffold salicilchetossimico, sono stati sintetizzati analoghi variamente sostituiti, che hanno portato all’ottenimento di inibitori reversibili molto potenti nei saggi sull’enzima isolato.
Inoltre mi sono dedicata alla sintesi di uno dei più attivi inibitori reversibili della MAGL, un derivato piperazinilpirrolidin-2-onico, riportato recentemente in letteratura e sintetizzato nei laboratori della Takeda Pharmaceutical Co. Ciò per poter valutare la sua attività inibitoria nelle nostre condizioni sperimentali dei saggi enzimatici.