• cellule mesenchimali staminali
• transizione epitelio-mesenchimale
• glioblastoma
• microambiente tumorale
• adenosina

Il glioblastoma multiforme umano (GBM) è una delle più comuni malattie oncologiche del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente diagnosticata. L’Organizzazione Mondiale della Sanità lo classifica come un tumore primario di IV grado appartenente alla famiglia degli astrocitomi che presenta atipia nucleare, pleomorfismo cellulare, intensa attività mitotica associata a necrosi e proliferazione microvascolare. Nonostante i progressi scientifici e tecnologici, il GBM rimane una malattia incurabile con una sopravvivenza media del paziente intorno ai 14,6 mesi. Il trattamento attuale del GBM prevede un primo approccio chirurgico, seguito da radioterapia e chemioterapia combinata, e infine una terapia sistemica adiuvante dove la Temozolomide costituisce il farmaco di prima scelta. Le recidive, purtroppo, si verificano nella maggior parte dei pazienti affetti dalla neoplasia per la difficoltà della rimozione totale della massa tumorale. Nonostante esistano diverse possibilità nel trattamento del GBM, nessuna di queste è in grado di garantire un aumento della qualità della vita, di assicurare una risposta più duratura o un miglioramento dei sintomi neurologici. L’alta mortalità dovuta allo sviluppo del GBM è legata sia all’elevata eterogeneità che caratterizza la massa neoplastica sia al ruolo del microambiente tumorale (TME), che con la sua componente cellulare e i fattori extracellulari contribuisce ad aumentare le capacità invasive e proliferative del tumore e a causare fenomeni di chemioresistenza. Al momento, la letteratura riporta alcune strategie terapeutiche mirate a diminuire l’infiltrazione e l’aggressività del tumore stesso: alcune preposte ad agire sul sistema immunitario, come l’immunoterapia; altre volte ad individuare la popolazione cellulare della massa neoplastica con proprietà specifiche in grado di attivare la recidiva del tumore cerebrale. Negli ultimi anni, le strategie terapeutiche hanno preso in considerazione anche l’utilizzo delle cellule staminali mesenchimali (MSCs) nel trattamento del GBM grazie alla loro capacità di migrare preferenzialmente verso la massa tumorale.
Nel presente lavoro di tesi l’attenzione è stata focalizzata sul ruolo svolto da un nucleoside che si trova ad elevate concentrazioni nel microambiente tumorale: l’adenosina. Questa è prodotta dall’ATP extracellulare per l’azione di due ectonucleosidasi membranali (CD39 e CD37) in risposta a stimoli pro-infiammatori ed è coinvolta nella risposta immunitaria anticancro.
Il ruolo dell’adenosina nell’invasività tumorale di GBM e sulle altre cellule che popolano il microambiente tumorale (TME) sono ancora tra loro contrastanti. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di indagare gli effetti dell’adenosina extracellulare nell’infiltrazione di cellule neoplastiche, in particolare della linea tumorale U343-MG, e valutare il suo ruolo nel cross-talk tra le cellule tumorali e le cellule staminali mesenchimali (BM-MSCs). Nello specifico sono stati analizzati: 1) il rilascio di citochine da parte delle BM-MSCs; 2) l’effetto del mezzo condizionato sulla motilità delle cellule tumorali; 3) l’espressione dei geni coinvolti nel processo dell’EMT (transizione epitelio-mesenchimale), 4) l’effetto dell’adenosina sulla comunicazione tra cellule tumorali e mesenchimal. Dai risultati ottenuti si evince come l’adenosina sia in grado di modificare il secretoma delle MSC promuovendo il rilascio di fattori capaci di influenzare varie caratteristiche delle cellule tumorali, favorendo in particolare la proliferazione e l’invasività. Inoltre, il trattamento delle cellule MSC con l’adenosina ha portato all’aumento della trascrizione di specifici “master gene” coinvolti nella regolazione della EMT favorendo il grado di aggressività del tumore.
In conclusione, questi risultati aprono la porta ad ulteriori studi volti ad approfondire il ruolo del nucleoside adenosina, nel cross-talk tra le cellule GBM e le MSC. Tali studi sarebbero molto importanti per andare a valutare e considerare in futuro l’adenosina come target per lo sviluppo di nuovi farmaci mirati a ridurre l’aggressività delle cellule di GBM.