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La BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) è una modalità binaria di trattamento dei tumori, legata all’effetto cooperativo di due componenti, singolarmente inefficaci: l'assunzione di un farmaco contenete boro prima e l'esposizione ad una sorgente neutronica poi. Grazie all’elevata probabilità della reazione 10B(n,α)7Li (σ = 3840 b) e alla captazione differenziale del farmaco da parte delle cellule tumorali, metabolicamente più attive di quelle sane, è possibile determinare un effetto biologico nelle sole cellule cancerose, preliminarmente caricate con una sufficiente quantità di 10B. Essendo infatti il range medio dei prodotti di reazione (5 – 9 µm) ad alto LET confrontabile con il diametro cellulare medio, le cellule tumorali, prossime al centro di massa della reazione, subiscono la massima densità di ionizzazione. Quest'ultima determina molto probabilmente la molteplice rottura del filamento di DNA e quindi la morte cellulare. Tale trattamento risulta in definitiva appropriato per le forme tumorali in cui il tessuto neoplastico è frammisto a quello sano (melanomi maligni, gliomi, tumori epatici), per le quali le terapie convenzionali non offrono alcun sostanziale beneficio.
Le prime sperimentazioni, negli Stati Uniti (Brookhaven National Laboratory e MIT) ed in Giappone (Tokyo), risalgono agli anni ’50 e sono illustrate nel Capitolo 1; studi clinici successivi di fase I e II sono stati condotti anche in alcuni centri europei (Petten, Studsvik ed Helsinki). La BNCT incontra attualmente un rinnovato interesse grazie sia ai favorevoli risultati del trattamento di tumori epatici, gliomi cerebrali e tumori del colon-retto che all’introduzione di nuovi farmaci con veicolazione lipidica ed elevata selettività per i tessuti tumorali..
L'adozione della BNCT quale pratica clinica implica la sua integrazione nelle strutture ospedaliere. Per questa ragione è in atto il tentativo da parte di enti di ricerca, così come di major industriali, di realizzare facility di irraggiamento basate su compatti acceleratori (Accelerator Based BNCT - ABNCT), peraltro già ampiamente presenti all'interno degli ospedali per produzione di radiofarmaci e trattamenti radiodiagnostici e radioterapeutci. Con l’obiettivo di realizzare una facility sperimentale per il trattamento dei melanomi maligni (MM), basata su acceleratore, è nato, nel 2002, presso l’INFN-LNL, il progetto pluridisciplinare SPES-BNCT, nell’ambito del più ampio progetto SPES (Study and Production of Exotic Species). La produzione di neutroni avviene tramite la reazione 9Be(p,xn), su un un bersaglio spesso di berillio bombardato da protoni da 5 MeV. Per un trattamento ottimale dei MM, il flusso neutronico deve essere massimamente termico (flusso termico maggiore di 109 [cm-2s-1] e, in percentuale, superiore al 90% del flusso totale), pertanto è stato previsto un moderatore (BSA – Beam Shape Assembly), che produca, alla finestra di irraggiamento, un fascio neutronico termico e collimato. In particolare, al fine di progettare opportunamente il BSA, è necessario avvalersi di codici di calcolo di tipo Monte Carlo, che simulino il trasporto e le interazioni dei neutroni attraverso il moderatore. L’accuratezza di tali calcoli dipende direttamente dalla conoscenza dello spettro di emissione doppio-differenziale dei prodotti della reazione con protoni da 5 MeV su berillio. Il presente lavoro di dottorato ha come obiettivo lo sviluppo e l'applicazione di un sistema per la misura del suddetto spettro differenziale in un intervallo angolare da 0° a 135°, a completamento della campagna sperimentale già avviata dall’Università di Pisa (Laboratorio di Misure Nucleari - DIMNP) presso l’acceleratore di Van de Graaf CN-LNL nel 2007. Le misure sono condotte impiegando rivelatori ad emulsioni surriscaldate, mediante la tecnica spettrometrica BINS.
Allo scopo di caratterizzare lo spettro doppio-differenziale della reazione Be(p,xn), misure spettrometriche con tecnica BINS (Bubble Interactive Neutron Spectrometer), con emulsioni surriscaldate a base di diclorotetrafluoroetano (C2F4Cl2), sono state condotte presso l'acceleratore di Van de Graaf CN-LNL, ove è riprodotta, con un fascio di protoni da 5 MeV, bersaglio spesso di berillio e corrente di fascio massima di 100 nA, la reazione 9Be(p,xn). Una panoramica degli strumenti impiegati è presentata nel Capitolo 2.Il sistema BINS (Bubble Interactive Neutron Spectrometer), totalmente insensibile ai fotoni, si basa sulla variazione della sensibilità dei rivelatori in funzione della temperatura. È infatti possibile variare la soglia energetica di risposta del rivelatore, variandone la temperatura operativa, e così ottenere una matrice di funzioni di risposta, che consente di effettuare l'analisi dello spettro energetico dei neutroni incidenti. All’apparato di misura sono state apportate alcune modifiche: la ealizzazione di un "cono-ombra" in ferro-nylon; la selezione e messa a punto di uno scintillatore in ZnS in matrice di PMMA come rivelatore di riferimento per neutroni veloci, utile alla normalizzazione dei dati ottenuti; la calibrazione e taratura del sistema di controllo PID della temperatura ed infine il progetto e la realizzazione di un sistema automatico di controllo del fascio protonico.
I dati acquisiti nell’anno 2008 hanno confermato l’applicabilità della tecnica BINS a misure di tipo spettrometrico e hanno inoltre indicato la necessità di aumentare l’accuratezza delle misure condotte alle alte temperature, corrispondenti alle soglie di discriminazione energetica inferiori. Durante quattro campagne sperimentali successive (gennaio, maggio, luglio e dicembre 2009), sono state condotte misure con emulsioni di octafluorociclobutano (F8C4), sensibile, a parità di condizioni operative, a neutroni di energia inferiore rispetto al diclorotetrafluoroetano (C2F4Cl2). Misure della componente gamma della reazione 9Be(p,xn) sono state poi condotte con un rivelatore HPGe con risoluzione 1.8 keV a 1.33 MeV. Tale componente è responsabile di una dose addizionale al paziente, durante trattamento BNCT; essa è imputabile sia ai raggi gamma prodotti dalla reazione 9Be(p,xn) sia alle interazioni con il paziente e con i materiali costruttivi. Gli spettri preliminari a 0° rispetto alla direzione del fascio, sono risultati coerenti con quelli presenti in letteratura.
Le attività sperimentali, svolte presso l’acceleratore CN-LNL, e successivamente ripetute presso il DIMNP-Pisa, con una sorgente di AmBe da 30 mCi, hanno evidenziato la progressiva perdita di sensibilità delle emulsioni surriscaldate, all’aumentare della temperatura e del tempo di esercizio. È stata perciò indagata, con analisi NMR, l’eventuale presenza di prodotti radio indotti. L’esposizione di campioni a dosi progressivamente più elevate ha consentito di escludere la precedente ipotesi, non risultando evidente alcuna differenza tra i campioni esposti e i campioni di controllo. Responsabile della suddetta variazione si ritiene essere la solubilizzazione delle gocce termo e radio indotta, che determina la variazione della risposta del rivelatore. Sono state pertanto individuate le condizioni operative ottimali di impiego dei rivelatori. Limite intrinseco della versione del sistema BINS usato in precedenza è inoltre il rateo di conteggio massimo, che deve attestarsi intorno ad 1 cps. Una possibilità per aumentare il flusso neutronico al quale il rivelatore può essere correttamente irraggiato è quella di considerare la componente ad alta frequenza del segnale. È stato dunque selezionato ed acquistato il sensore ultrasonico selezionato (IDHG018), con frequenza centrale 1 MHz e ampiezza di banda 500 kHz; è stato progettato e realizzato un sistema di sostegno meccanico, integrabile con un sistema di controllo termico mediante celle Peltier.
E' stata contemporaneamente condotta un'analisi preliminare dei dati acquisiti, con il codice MAXED. Da tale analisi è emerso che i suddetti miglioramenti al sistema di misura hanno comportato l’acquisizione di dati, nel 2009, coerenti con quelli presenti in letteratura, sulla medesima reazione 9Be(p, xn) a 0°xiv. Alla preliminare deconvoluzione dei dati acquisiti, ha fatto seguito una analisi di sensibilità dello spettro risultante ai parametri di calcolo utilizzati dal codice MAXED. La medesima operazione è stata condotta con altri codici di calcolo utilizzati per l'analisi di spettri neutronici acquisite con le differenti tecniche strumentali: UNFANA, GRAVEL, FRUIT e RooUNFOLD. Nella misura dello spettro neutronico emergente dalla reazione 9Be(p, xn) nell’ambito del progetto SPES-BNCT è anche attiva una collaborazione con il Politecnico di Milano, impegnato nella misura del medesimo spettro con una rivelatore a semiconduttore . Uno studio comparativo di confronto tra i due metodi è stato condotto. Oltre a evidenti differenze operative tra i due metodi, sono emerse possibili integrazioni, vista l'intrinseca differenza tra i principi fisici di rivelazione.