• emicrania cronica
• emicrania episodica
• medication-overuse headache

L’emicrania rappresenta una comune cefalea primaria, la cui presentazione clinica, così come il decorso life-time, risultano ampiamente variabili; in particolare, alcuni pazienti mantengono una bassa frequenza di attacchi, mentre una percentuale limitata, ma significativa di pazienti, stimata intorno al 3% annuo, va incontro a trasformazione da forma episodica a cronica, una condizione caratterizzata da una frequenza di attacchi stabilmente superiore a 15 giorni al mese, marcata disabilità, elevati costi socio-economici e frequente associazione a overuse di farmaci sintomatici.
Si ritiene attualmente che l’emicrania rappresenti un continuum che può prevedere il progressivo passaggio da forme a bassa frequenza ad un pattern cronico; inoltre, lo spettro clinico di presentazione dell’emicrania è espanso dalla presenza di disfunzioni intercritiche e dall’associazione con disturbi del sonno e psichiatrici, che interagendo reciprocamente, contribuiscono ad accrescere il grado di disabilità causato dalla cefalea. Recenti dati hanno, inoltre, suggerito la presenza di disfunzioni del metabolismo ossidativo mitocondriale nei soggetti emicranici, con produzione periferica di marcatori plasmatici di stress ossidativo, sia in fase critica sia intercritica; i dati riguardanti lo stress ossidativo nell’emicrania sono, tuttavia, limitati e condotti su casistiche eterogenee di soggetti cefalalgici e rimangono scarsamente comprese le possibili relazioni con il profilo clinico dell’emicrania.
L’emicrania costituisce, pertanto, un disordine neurobiologico complesso e multifattoriale, i cui meccanismi fisiopatologici rimangono ancora, in gran parte, non noti, così come le basi biologiche e i fattori che sottendono alla trasformazione dell’emicrania da forma episodica a cronica.
Sulla base di queste considerazioni, l’obiettivo della presente tesi è stato quello di riportare i risultati di studi condotti durante l’attività di Dottorato, volti a determinare il ruolo di alcuni fattori laboratoristico-comportamentali nella presentazione clinica dell’emicrania. In particolare, sono stati analizzati descrittori di disabilità, parametri di funzionamento diurno, quali occorrenza di fatica ed eccessiva sonnolenza diurna, profilo ipnico, presenza di sintomi d’ansia e depressivi e marcatori plasmatici di stress ossidativo in una casistica di pazienti con diagnosi di emicrania senz'aura (ICHD-III beta), al fine di valutare le interazioni reciproche e le possibili implicazioni sul pattern clinico di presentazione dell’emicrania.
La ricerca condotta è stata articolata in due fasi:
1) Sono stati inizialmente arruolati 75 pazienti con emicrania episodica e 75 con emicrania cronica (ICHD-III beta), valutando comparativamente caratteristiche demografiche, descrittori di malattia (frequenza e severità degli attacchi, durata di malattia, consumo di famaci sintomatici), presenza di allodinia cutanea (Allodynia Symptoms Check-list 12, ASC-12), disabilità causata dall'emicrania (Migraine Disability Assessment Score, MIDAS e Headache Impact Test-6, HIT-6), occorrenza di fatica (Fatigue Severity Scale, FSS), eccessiva sonnolenza diurna (Epworth Sleepiness Scale, ESS), qualità soggettiva del sonno notturno (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI), cronotipo (reduced Morningness-Eveningness Questionnaire, rMEQ), presenza di sintomi d’ansia e depressivi (rispettivamente, Generalized Anxiety Disorder 7-item scale, GAD-7, e Patient Health Questionnaire 9-item scale, PHQ-9).
2) In un sottogruppo di 36 pazienti affetti da emicrania cronica sono stati esaminati marcatori plasmatici connessi all’equilibrio pro-ossidanti/anti-ossidanti, quali i prodotti di ossidazione avanzata delle proteine (AOPP), la capacità ferro-riducente del plasma (FRAP) e i gruppi tiolici plasmatici (-SH), ottenuti tramite prelievo ematico venoso. I livelli plasmatici dei marcatori di stress ossidativo sono stati valutati nei pazienti con diagnosi di emicrania cronica, rispetto a un gruppo di controllo, costituito da 40 soggetti sani, non cefalalgici; inoltre, è stata valutata la relazione tra i biomarcatori di stress ossidativo e le caratteristiche di malattia.
I pazienti con emicrania cronica presentavano un’età media (p=0,012) e una durata media di malattia (p<0,001) significativamente più elevati rispetto ai soggetti con emicrania episodica; inoltre, la frequenza media/mensile di attacchi emicranici (p<0,001), la severità media degli attacchi (p=0,014) e i punteggi ai questionari MIDAS (p=0,005) e HIT-6 (p=0,003) erano più elevati negli emicranici con pattern cronico. La presenza di allodinia cutanea era più rappresentata nei soggetti con emicrania cronica (p=0,025), senza differenze nel punteggio medio alla scala ASC-12. Nei pazienti con emicrania cronica venivano, inoltre, rilevati punteggi più elevati ai questionari FSS (p<0,001), PSQI (p=0,015), GAD-7 (p=0,019) e PHQ-9 (p<0,001), rispetto alla forma episodica, indicando una maggiore occorrenza del sintomo fatica, una peggiore qualità soggettiva del sonno notturno e una più elevata presenza di sintomi d’ansia e depressivi nei soggetti affetti da emicrania cronica.
Mediante un’analisi di correlazione condotta nel campione totale di 150 pazienti, utilizzando il coefficiente Rho di Spearman, è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa, positiva tra frequenza media mensile di attacchi emicranici ed età anagrafica (p<0,001), durata di malattia (p<0,001), severità degli attacchi (p=0,042), punteggio ai questionari MIDAS (p<0,001), HIT-6 (p=0,002), FSS (p<0,001), PSQI (p=0,006), GAD-7 (p=0,019) e PHQ-9 (p<0,001). L’analisi di correlazione parziale, allorché corretta per la presenza di sintomi d’ansia e depressivi, confermava l’esistenza di una correlazione positiva tra la frequenza mensile degli attacchi emicranici ed età anagrafica (p<0,001), durata di malattia (p<0,001), MIDAS score (p=0,002), FSS score (p=0,009), supportando l’esistenza di una stretta relazione tra emicrania e occorrenza di fatica, prevalentemente valutata nel periodo intercritico.
Per quanto riguarda i marcatori plasmatici di stress ossidativo, l’analisi statistica ha documentato livelli significativamente ridotti di FRAP (p<0,001) e dei gruppi tiolici plasmatici (p<0,001) nei pazienti con emicrania cronica, rispetto ai soggetti sani di controllo, suggerendo l’esistenza di una ridotta capacità antiossidante in questi pazienti.
Il livello di AOPP, marker di danno ossidativo alle proteine, era più elevato nei pazienti affetti da emicrania cronica, anche se non sono state documentate differenze statisticamente significative rispetto ai controlli (p=0,539). Confrontando i marcatori plasmatici di stress ossidativo nei pazienti con emicrania cronica e overuse di triptani (18 pazienti) rispetto ai soggetti con uso eccessivo di farmaci anti-infiammatori non steroidei (18 pazienti), non sono emerse differenze tra i due gruppi.
I risultati della presente ricerca documentano, pertanto, l’esistenza di una complessa e multidirezionale relazione tra pattern clinico di presentazione dell’emicrania, impatto/disabilità nelle attività della vita quotidiana, presenza di fatica, scarsa qualità soggettiva del sonno e sintomi d’ansia e depressivi, parametri che risultano più marcati nell’emicrania cronica, e la cui intensità/severità correla direttamente con la frequenza mensile di attacchi emicranici.
I dati riportati sono in accordo, ed espandono, il concetto di emicrania come uno spettro o continuum, in cui al progressivo aumento della frequenza degli attacchi corrisponderebbe una disfunzione progressivamente crescente di differenti parametri, quali disabilità correlata all’emicrania, occorrenza di fatica, scarsa qualità soggettiva del sonno notturno e presenza di sintomi d’ansia e dell’umore.
L’analisi di correlazione parziale conferma, inoltre, l’esistenza di una stretta relazione tra emicrania e fatica, indipendentemente dalla presenza di sintomi d’ansia e depressivi. Le basi biologiche di tale associazione rimangono non definite, chiamando, tuttavia, in causa meccanismi centrali e/o periferici, che potrebbero contribuire a determinare una condizione di facile affaticabilità nei soggetti emicranici e, in ipotesi, una possibile base bio-patologica comune potrebbe essere rappresentata da disfunzioni del metabolismo energetico ossidativo. In tal senso, i risultati del presente studio suggeriscono l’esistenza di un alterato bilancio tra specie ossidanti e difese antiossidanti, con riduzione della capacità antiossidante nei pazienti con emicrania cronica, rilievo in accordo con l’ipotesi di alterazioni del metabolismo energetico ossidativo nei soggetti emicranici; ulteriori indagini sono necessarie al fine di definire il ruolo causale o consequenziale di uno squilibrio tra specie pro-ossidanti e difese anti-ossidanti nella patogenesi dell’emicrania e nel processo di “cronicizzazione”, nonché le possibili implicazioni terapeutiche, quali l’impiego di molecole ad attività antiossidante, nella pratica clinica.