• ETS
• DpR
• carcinoma del pancreas metastatico
• fattori predittivi
• polichemioterapia

Il carcinoma del pancreas costituisce la quarta causa di morte cancro correlata, con un’incidenza in continua crescita. Si stima che nei prossimi 5-10 anni possa diventare la seconda causa di morte per neoplasia dopo i tumori del polmone.
La prognosi di questa malattia rimane infausta nonostante i numerosi progressi terapeutici che si sono susseguiti negli ultimi anni. Ciò è legato all’alta percentuale di pazienti che si presenta alla diagnosi già in fase localmente avanzata o francamente metastatica, cosi da precludere l’intervento chirurgico, unica arma potenzialmente curativa al momento disponibile.
Un traguardo importante è stato raggiunto negli anni 2000 grazie all’introduzione di combinazioni di farmaci, quali Gemcitabina+Nab-paclitaxel e FOLFIRINOX, nel trattamento della malattia avanzata. Trial clinici di fase III hanno infatti dimostrato un aumento significativo di attività ed efficacia di questi regimi rispetto alla sola Gemcitabina, standard terapeutico fino ad allora. All’interno di questi studi e a seguire l’attenzione si è inoltre focalizzata sul rilevare la presenza di potenziali fattori prognostici con la prospettiva di poterli in un futuro prossimo sfruttare per indirizzare il trattamento.
Lo studio osservazionale di coorte prospettico oggetto della tesi si è posto come obiettivo la valutazione delle caratteristiche della risposta ai regimi polichemioterapici attualmente utilizzati nella pratica clinica nel carcinoma del pancreas metastatico, quali FOLFOXIRI e Gemcitabina+Nab-paclitaxel.
Visti i risultati promettenti ottenuti recentemente nel tumore del colon-retto metastatico, si è indagato in particolare se la riduzione precoce del tumore (definita come Early Tumor Shrinkage, ETS: riduzione della somma dei diametri delle lesioni target alla prima rivalutazione dopo 8 settimane di trattamento ≥ 20% rispetto al basale) e la profondità di risposta (definita come Depth of Response, DpR: variazione tra la somma dei diametri delle lesioni target al momento della massima risposta rispetto al basale) possano rappresentare fattori predittivi indipendenti di sopravvivenza anche nel carcinoma del pancreas.
Sono stati inclusi nello studio 138 pazienti, seguiti presso il polo oncologico dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana dal 2010 al 2017, con un’età mediana di 64 anni, con un range che spaziava dai 41 ai 75 anni.
La percentuale di risposte obiettive (RR) valutate secondo i criteri RECIST riscontrata nel campione è stato del 34,1% mentre la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate di 6,2 mesi e 10,9 mesi. Dopo un follow up mediano di 34,3 mesi la quasi totalità dei pazienti è progredita, con 108 decessi totali. La PFS mediana è stata similare con i due trattamenti utilizzati, rispettivamente di 6,4 mesi per i pazienti in terapia con FOLFOXIRI e 6,2 mesi con Gemcitabina+Nab-paclitaxel; dati analoghi si sono osservati anche per l’OS mediana, di 11,5 mesi e 10,6 mesi rispettivamente.
Una ETS ≥ 20 % si è verificata in quasi un terzo dei pazienti (49), mentre i 2/3 (89) non hanno raggiunto una riduzione pari o superiore al 20%. Andando a valutare i due gruppi separatamente il 39,5% dei pazienti in trattamento con FOLFOXIRI ha ottenuto un ETS, rispetto al 30% con Gemcitabina+Nab-paclitaxel.
La DpR mediana su tutti i pazienti inclusi è risultata -27.52%, lievemente maggiore nei pazienti trattati con FOLFOXIRI (-29,43%) rispetto a quelli trattati con Gemcitabina+Nab-Paclitaxel (-21,36%).
I soggetti in terapia con FOLFOXIRI hanno presentato un valore di DpR superiore a -27,52% nel 55% dei casi; una percentuale analoga è stata riscontrata invece nei pazienti in trattamento con Gemcitabina+Nab-paclitaxel per valori di DpR sotto la mediana (56,8%).
Se si prende come riferimento la suddivisione in quartili la differenza si fa più evidente: ponendo l’attenzione sul quartile più alto si nota come vi sia un maggior numero di soggetti in terapia con la tripletta che si colloca a questo livello (20: 34,5%) rispetto alla coorte a cui è stata somministrata Gemcitabina+Nab-paclitaxel (5;11,3%).
Inoltre dal confronto dei valori della DpR nei due gruppi si evince come vi sia una differenza statisticamente significativa a favore del trattamento con FOLFOXIRI (p=0,016).
Da ciò si deduce come il triplice regime induca non solo risposte più profonde ma anche più frequenti rispetto alla doppietta Gemcitabina+Nab-paclitaxel.
All’analisi univariata di correlazione con la sopravvivenza ETS e DpR hanno dimostrato il loro valore predittivo rispetto alla PFS (con PFS mediana di 8 mesi verso 4.8 mesi per i pazienti con ETS ≥ 20% rispetto agli altri, p<0,05, e di 9 mesi verso 6,7 mesi per i pazienti con DpR più profonda della mediana rispetto agli altri, p<0,05) e OS (OS mediana di 13.2 verso 9.7 mesi per ETS, p=0,001, e di 14,3 mesi verso 11,1 mesi per DpR, p<0,05).
Tale correlazione con PFS e OS non è stata confermata all’analisi multivariata secondo modello proporzionale di Cox per ETS, mentre ciò si è verificato per DpR con PFS dimostrandosi un fattore predittivo indipendente per tale parametro (HR 0,42; 95% CI 0,23-0,72; p=0,005).
La forte associazione non si mantiene invece per DpR con OS (HR 0,52; 95% CI 0,25-1,07; p=0,079), dove si evidenzia solo un trend.
Inoltre tale analisi avvalora il ruolo prognostico indipendente del PS, già emerso in altri studi.
Quando i fattori in studio vengono ad essere giudicati nelle singole coorti per trattamento chemioterapico differente, un’associazione significativa con PFS e OS si conferma solo nei pazienti in terapia con FOLFOXIRI (ETS p<0,005 per PFS e OS; DpR p<0,05 su PFS e p=0,005 su OS).Con Gemcitabina+Nab-paclitaxel questa differenza non risulta significativa (ETS p=0,209 per PFS e p=0,853 per OS; DpR mediana p=0,093 su PFS e p=0,818 su OS).
In conclusione ETS e DpR risultano fattori prognostici significativi nel carcinoma pancreatico metastatico; avere una riduzione precoce e profonda delle dimensioni delle lesioni si è dimostrata essere associata ad una migliore sopravvivenza di pazienti, soprattutto nella coorte in terapia con FOLFOXIRI. Questo risultato apre le porte a futuri studi con l’intento di indirizzare al meglio le decisioni terapeutiche personalizzandole in base alla risposta al trattamento.