• analisi combinata studi TRIBE e TRIBE-2
• FOLFOXIRI più bevacizumab
• paziente anziano
• terapia di prima linea del mCRC

Negli ultimi anni la prognosi dei pazienti con tumore colorettale metastatico è decisamente migliorata grazie alla disponibilità di un panorama sempre più ampio di terapie sistemiche da integrare con procedure locoregionali (chirurgia, radioterapia e radiofrequenza). Complessivamente, nell’ambito della terapia del tumore colorettale metastatico, essendo le possibilità attuali numerosissime, risulta fondamentale l’individualizzazione della strategia terapeutica, basata fin da subito su una valutazione multidisciplinare, che coinvolga ulteriori figure professionali, oltre all’oncologo, e tenga conto sia di fattori clinici legati al paziente e alla sua malattia che di fattori molecolari.
Il passo cruciale nel trattamento di prima linea di pazienti con tumore colorettale metastatico è rappresentato dalla scelta della “miglior intensità della chemioterapia” per ciascun paziente, basata sulla combinazione dei tre citotossici convenzionali (fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecano) oltre che del "miglior farmaco biologico" tra quelli disponibili: l’antiangiogenico bevacizumab o gli anticorpi monoclonali anti-EGFR, cetuximab e panitumumab (questi ultimi in pazienti i cui tumori non presentino mutazioni a carico di RAS).
Le diverse combinazioni dei tre chemioterapici standard permettono al clinico di modulare l’intensità del trattamento chemioterapico, mediante l’utilizzo di una monoterapia con la sola fluoropirimidina, di una doppietta (FOLFIRI o FOLFOX) o della tripletta (FOLFOXIRI) sulla base delle caratteristiche del paziente. In particolare nei pazienti giudicati unfit è possibile optare per la monochemioterapia con fluoropirimidine in associazione, quando possibile, al bevacizumab, anticorpo monoclonale anti-VEGF.
Soluzione di intensità intermedia con dimostrato beneficio clinico rispetto alla monochemioterapia, è l’associazione di FOLFIRI o FOLFOX con uno dei due farmaci biologici (bevacizumab o anti-EGFR).
In ultimo, oggi le linee guida internazionali consentono un approccio intensivo utilizzando la tripletta con bevacizumab, opzione terapeutica più efficace se confrontata con la doppietta e bevacizumab, ma proponibile soltanto a pazienti selezionati.
Nella valutazione clinica del paziente, l’età è un parametro da tenere in considerazione nella decisione della migliore intensità di chemioterapia da proporre. Per quanto riguarda la popolazione con età ≥ 70 anni (cut-off oggi utilizzato in molti studi clinici per definire la popolazione anziana), le raccomandazioni basate su studi prospettici sono poche e le scelte terapeutiche sono spesso guidate da dati derivanti da studi retrospettivi, analisi di sottogruppo o metanalisi. Tuttavia il problema della gestione del paziente anziano oncologico sta diventando sempre più rilevante visto l’aumento dell’aspettativa di vita della popolazione e dunque l’aumento di casi di patologie oncologiche, ed in particolare di carcinoma colorettale, nella popolazione con età maggiore di 70 anni. La scelta terapeutica risulta complessa perché questo sottogruppo di pazienti è assai eterogeneo; infatti, se da un lato la popolazione con età >70 anni è generalmente caratterizzata da una serie di fattori che influenzano la fattibilità del trattamento, quali maggiore incidenza di comorbidità e necessità di supporto psicosociale, dall’altro il miglioramento della qualità di vita e dell’assistenza sanitaria hanno consentito ad un numero sempre più ampio di pazienti con età > 70 anni di mantenere un buono stato di salute ed essere giudicati fit per un trattamento chemioterapico intensivo.
La scelta di FOLFOXIRI e bevacizumab è da riservare a pazienti in buone condizioni generali e i criteri di inclusione degli studi TRIBE e TRIBE2 permettavano il reclutamento anche di pazienti strettamente selezionati con età superiore ai 70 anni in perfette condizioni. Tali studi hanno dimostrato come, nella popolazione generale di pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico con età compresa tra 18 e 75 anni, l’utilizzo in prima linea della tripletta (FOLFOXIRI) più bevacizumab sia preferibile rispetto alla doppietta con bevacizumab.
L’obiettivo di questa analisi combinata degli studi TRIBE e TRIBE2 è di valutare l’effetto dell’intensificazione della chemioterapia di prima linea, confrontandone efficacia e profilo di tossicità, nei due sottogruppi di pazienti con età < 70 versus > 70 anni (ma <76).
La nostra analisi coinvolge 1187 pazienti, di cui 1005 con età < 70 anni e 182 con età compresa tra i 70 e 75 anni, in cui abbiamo valutato la differenza di efficacia (in termini di RR, PFS e OS) e tossicità fra doppietta e tripletta confrontandola nei due gruppi di età.
I nostri risultati mostrano come il beneficio legato all’intensificazione della terapia di prima linea sia indipendente dall’età (<70 vs ≥ 70) sia in termini di RR (p di interazione: 0.684), che PFS (p di interazione: 0.634) e OS (p di interazione: 0.702).
Per quanto riguarda i profili di tossicità, l’incidenza di specifiche tossicità di ogni grado (G) e di grado più elevato (G3/4) legate all’associazione di chemioterapia e bevacizumab, alla chemioterapia da sola o al solo bevacizumab, è stata valutata nei due gruppi di età in relazione al trattamento (doppietta vs tripletta).
Il rischio di tossicità di grado G3/4 globale e chemioterapia-relato è risultato incrementato tra i pazienti trattati con tripletta e bevacizumab, rispetto alla doppietta, in maniera indipendente dall’età (p di interazione della tossicità globale: 0.736, p di interazione della tossicità chemioterapia-relata: 0.790). Per quanto riguarda il rischio di tossicità legato a bevacizumab, non è stata riscontrata alcuna differenza di incidenza tra doppietta e tripletta in entrambi i sottogruppi di età (p for interaction: 0.566).
Osservando la popolazione globale indipendentemente dal braccio di terapia ricevuto, i pazienti di età compresa tra i 70 e i 75 anni sono risultati più suscettibili ad eventi avversi di G3/4 rispetto ai pazienti di età <70 anni (70% vs 57%, p:0.001).
In relazione al trattamento con FOLFOXIRI più bevacizumab, i pazienti con età tra i 70 e i 75 anni, rispetto ai pazienti <70 anni, hanno un’incidenza minore di nausea (51% vs 65%, p:0.009) e vomito di ogni grado (26% vs 44%, p: 0.001) e una incidenza maggiore di diarrea G3/4 (27% vs 17%, p:0.016) e neutropenia febbrile (16% vs 6%, p:0.001).
In conclusione, la nostra analisi dimostra che l’attività e l’efficacia di FOLFOXIRI più bevacizumab nella terapia di prima linea del tumore colorettale metastatico sono confermate indipendentemente dall’età. Sebbene i pazienti anziani risultino più a rischio di tossicità globale indipendentemente dal braccio di trattamento, l’aumento di rischio di tossicità legate all’intensificazione della terapia non risulta significativamente diverso nei due sottogruppi. Il nostro lavoro fornisce un suggerimento al clinico per l’impiego di FOLFOXIRI e bevacizumab nella pratica quotidiana. Infatti, in considerazione della maggior incidenza di neutropenia febbrile e diarrea nella popolazione con età superiore o uguale a 70 anni sottoposta a FOLFOXIRI, al fine di minimizzare il rischio di questi effetti collaterali, l’utilizzo di G-CSF è raccomandabile come profilassi primaria, così come la valutazione di una iniziale riduzione delle dosi di irinotecano e/o 5-fluorouracile.