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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

Tesi etd-02172019-121306


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
PANNUCCI, ALESSANDRA PAOLA
URN
etd-02172019-121306
Titolo
"Progettazione e sintesi di nuovi inibitori duali PDK1/Aurora A a struttura N-(3,4-difluorobenzil)piridonica per il trattamento del tumore"
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Prof.ssa Rapposelli, Simona
relatore Dott.ssa Sestito, Simona
Parole chiave
  • anticancer agent
  • aurora a
  • pdk1
Data inizio appello
06/03/2019
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
06/03/2089
Riassunto
Le patologie tumorali rappresentano una delle principali cause di morte, seconde solo alle patologie cardiovascolari. La definizione “tumore” racchiude una numerosa serie di patologie che differiscono tra loro per pattern genetico/proteico, fenotipo, tipo di cellula/tessuto, ecc. Nonostante questa profonda eterogeneità, è possibile individuare alcuni tratti comuni.
Genericamente, le cellule umane sono caratterizzate dalla capacità di crescere, dividersi, differenziarsi e morire in modo regolare e programmato, secondo le informazioni contenute nel proprio DNA. Le cellule tumorali si distinguono dalle cellule sane perché caratterizzate da un “caos genetico”: esse hanno accumulato nel loro DNA una serie di mutazioni genetiche e/o ambientali che alterano la regolazione dei processi cellulari quali la crescita, la differenziazione, la divisione e la morte. Alcune di queste alterazioni si ritrovano frequentemente in forme tumorali anche molto diverse tra loro e rappresentano quindi importanti bersagli per lo sviluppo di agenti per il trattamento della patologia tumorale.
Tra i principali e più studiati oncotarget, vi è il pathway PI3K/PDK1/Akt, un’importante via di segnalazione coinvolta nella crescita e nella proliferazione cellulare, nonché nei meccanismi di angiogenesi e invasione tissutale delle cellule tumorali. Infatti, lo stato mutato o amplificato di uno o più componenti di PI3K/PDK1/Akt è comune alla maggior parte dei tumori solidi, tra cui il glioblastoma.
All’interno di questo pathway, la proteina chinasi 1,3-fosfoinositide-dipendente (PDK1) riveste un ruolo fondamentale: essa è una serina/treonina chinasi che fosforila numerosi substrati a valle tra cui la chinasi Akt. Una volta fosforilata Akt è in grado di attivare, con un meccanismo a cascata, fattori quali mTOR, GSK3 e p53, coinvolti in processi come l’apoptosi, la proliferazione cellulare ed il metabolismo glucidico delle cellule. PDK1 viene per questo definita la “master-chinasi della famiglia delle AGC”, in quanto fosforila almeno 23 chinasi appartenenti a questa famiglia, risultando essere fortemente coinvolta in numerosi processi di regolazione cellulare. Non sorprende perciò che la sua sovraespressione induca la tumorigenesi attraverso la stimolazione incontrollata della proliferazione cellulare e l’inibizione dei meccanismi apoptotici di morte controllata. PDK1 svolge un ruolo cruciale anche nella migrazione delle cellule tumorali e quindi nella formazione di metastasi.
Numerose altre proteine interagiscono con il pathway PI3K/PDK1/Akt: tra queste Aurora A (AurA), una serina/treonina chinasi appartenente alla famiglia delle Aurora chinasi, che risulta essere coinvolta in numerosi meccanismi cellulari, sia mitotici che non. AurA riveste però un ruolo di primaria importanza anche nella proliferazione e differenziazione di molti tipi di cellule tumorali ed è quindi considerata un importante fattore pro-oncogeno. Per questo motivo un approccio multi-target in cui si ha la simultanea inibizione delle chinasi PDK1 e AurA potrebbe rappresentare una strategia efficace per il trattamento di tumori, soprattutto in forme particolarmente aggressive come il glioblastoma, un tumore cerebrale caratterizzato da una prognosi infausta dovuta sia all’insorgenza di meccanismi di farmacoresistenza sia alla presenza di una sottopopolazione di cellule staminali di glioma (GSCs), ritenute responsabili di fenomeni di recrudescenza e recidiva. Su queste basi, nel laboratorio dove ho svolto la mia tesi sono state sintetizzate gli inibitori duali PDK1/AurA IB35 e SA16, caratterizzate da uno scaffold 2-oxoindolico legato ad un nucleo N-3,4 difluoropiridonico attraverso un linker glicinico o R-fenilglicinico, rispettivamente. Alla luce dei risultati ottenuti in seguito a test in linee cellulari di glioblastoma multiforme (GBM), le molecole IB35 e SA16 sono state sottoposte a processi di manipolazione chimica allo scopo di ottenere nuovi agenti dotati di un’azione duale migliorata. Nella prima parte della mia tesi di laurea, le modifiche strutturali sono state progettate con lo scopo di esplorare l’influenza del linker. La seconda parte di questa tesi è stata invece dedicata alla sintesi di nuovi analoghi di IB35 e SA16 in cui lo scaffolf 2-oxindolico è stato sostituito da un’opportuna porzione in grado di inibire allostericamente la chinasi Aurora A.

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