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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-01202020-125935


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
DI STEFANO, MIRIANA
URN
etd-01202020-125935
Titolo
Sviluppo di un approccio innovativo per lo screening virtuale di inibitori della MAGL e sintesi di inibitori a potenziale attività duale MAGL/FAAH
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Prof. Tuccinardi, Tiziano
relatore Prof. Minutolo, Filippo
relatore Prof.ssa Granchi, Carlotta
Parole chiave
  • molecular dynamics
  • fragment-based
  • magl
  • faah
  • docking
Data inizio appello
04/03/2020
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
04/03/2026
Riassunto
Il lavoro di tesi ha previsto lo studio, in prima battuta, della monoacilglicerolo Lipasi (MAGL), una serina idrolasi che svolge un ruolo importante nella degradazione del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), neurotrasmettitore endocannabinoide coinvolto in numerosi processi fisiologici e patologici. Infatti, il potenziale terapeutico della MAGL è legato a diverse malattie, incluso il cancro. L’attenzione è stata anche posta sulla idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH) responsabile della degradazione di un altro endocannabinoide, l’anandamide (AEA). Gli effetti derivanti dall’amplificazione delle azioni di AEA e 2-AG tramite l’inibizione della loro degradazione sono stati ampiamente studiati, visto il coinvolgimento di questi due endocannabinoidi in molteplici processi patofisiologici.La prima parte di questo studio, consiste nello sviluppo di un approccio computazionale innovativo per la creazione di un modello farmacoforico “fragment-based” della MAGL, come punto di partenza per la sintesi di nuovi inibitori. Questo approccio è basato sull’analisi delle interazioni di specifici frammenti molecolari con la proteina tramite docking e simulazioni di dinamica molecolare. Per questa analisi sono stati scelti dei frammenti che riproducessero le possibili interazioni ligando-proteina che si possono instaurare tra l’enzima ed un potenziale inibitore: benzene, metilammina, formaldeide, metanolo, ciclopropano, acetato, ammonio.
La seconda parte della tesi, è finalizzata alla sintesi di composti a struttura piperidinica, che possano comportarsi da inibitori duali per MAGL e FAAH. Il punto di partenza è stato lo studio di inibitori selettivi e potenti della FAAH e della MAGL presenti in letteratura. Tra quelli più attivi sulla FAAH, è stato preso come riferimento il PF-3845 che presenta uno scaffold benzilpiperidinico. Invece come inibitori di riferimento della MAGL sono stati scelti quelli con scaffold benzoilpiperidinico, precedentemente sviluppati nel laboratorio nel quale ho svolto la tesi.
Vista la similitudine strutturale tra l’inibitore FAAH (PF-3845) e gli inibitori benzoilpiperidinici della MAGL, l’obiettivo è stato quello di sintetizzare dei composti che avessero uno scaffold con caratteristiche strutturali in comune con entrambi gli inibitori, in maniera da ottenere dei potenziali inibitori duali dei due enzimi.
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