• carcinoma midollare della tiroide
• fattori prognostici
• Ca 19.9
• calcitonina
• CEA
• RECIST

Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) è una neoplasia in grado di produrre e secernere varie proteine tra cui la calcitonina (Ct), l’antigene carcinoembrionario (CEA), l’enolasi neurono-specifica, la cromogranina A e la tireoglobulina (Tg).
Tra questi, i marcatori più utilizzati nella pratica clinica per valutare l’andamento della patologia neoplastica midollare sono la Ct e il CEA insieme ai loro tempi di raddoppiamento (doubling time, dt).
Recentemente, è stato dimostrato che il CMT è in grado di produrre e secernere anche l’antigene carboidratico 19.9 (Ca19.9), il cui ruolo è già ampiamente noto in letteratura nell’ambito delle neoplasie gastrointestinali.
Un recente studio ha infatti dimostrato la positività immunoistochimica del Ca 19.9 nel 40% dei tessuti tumorali e nel 16% dei sieri di un gruppo di pazienti con CMT avanzato (aCMT). La positività sierica al Ca 19.9 sembrerebbe in grado di identificare un sottogruppo di pazienti con CMT avanzato/metastatico con livelli più elevati di Ct e CEA, un dt della Ct inferiore a 6 mesi e con una più alta probabilità di morire a causa della neoplasia in breve tempo.
Il Ca 19.9 si è dimostrato quindi essere un fattore predittivo di mortalità, indipendente dal dt della Ct.
Tuttavia, ad oggi non è noto se la positività/positivizzazione sierica del Ca 19.9 nei pazienti con CMT possa anche predire una progressione strutturale di malattia (Duffy, Sturgeon et al.) secondo i criteri RECIST e se il dt del Ca 19.9, associato o meno al dt di Ct e CEA, possa aggiungere ulteriori informazioni sull’andamento del CMT.
Scopo dello studio: scopo dello studio è stato pertanto quello di valutare se la positività o la positivizzazione sierica al Ca 19.9 fosse correlata ad una PD secondo i RECIST in un gruppo di pazienti con aCMT.
Abbiamo inoltre valutato se il dt del Ca 19.9 inferiore a 6 mesi e inferiore a 1 anno potesse dare delle informazioni aggiuntive rispetto al dt della Ct e del CEA riguardo la prognosi dei pazienti con aCMT in termini di mortalità e di PD.
Pazienti e metodi: abbiamo effettuato il dosaggio sierico del Ca 19.9 (numero medio di prelievi: 5,2 ± 2), Ct e CEA in 107 pazienti con aCMT, calcolando anche i loro dt. In particolare, sono stati inclusi nello studio i pazienti con persistenza/recidiva di malattia locale e/o linfonodi metastatici e/o metastasi a distanza e che avessero almeno due o più dosaggi di Ca 19.9 sierico.
La ristadiazione di malattia durante il follow-up è stata più volte effettuata in 104/107 pazienti, utilizzando la tomografia computerizzata (TC) e calcolando l’eventuale PD secondo i criteri RECIST 1.1.
Risultati: al termine del nostro periodo di osservazione 25/107 pazienti (23,4%) risultavano positivi al Ca 19.9 8/107 (7,5%) lo erano fin dall’inizio dello studio mentre 17/107 (16%) si positivizzavano durante il follow-up e 82/107 pazienti (76,6%) rimanevano Ca 19.9 negativi. Al termine del follow-up, 30/104 pazienti (28,8%) mostravano PD e 74/104 pazienti (71,2%) mostravano stazionarietà di malattia (SD). In particolare, era presente PD nel 41,6% dei pazienti positivi al Ca 19.9 e nel 25% dei pazienti negativi. Nonostante la percentuale di PD fosse nettamente superiore nel gruppo di pazienti Ca 19.9 positivi rispetto a quelli negativi, tra i due gruppi la differenza non risultava statisticamente significativa (p=0,12).
I pazienti deceduti al termine della nostra osservazione erano 15/25 (60%) nel gruppo Ca 19.9 positivo e 16/82 (19%) nel gruppo Ca 19.9 negativo: la differenza riguardo la mortalità risultava statisticamente significativa (p=0,0002), confermando quanto già concluso in un precedente lavoro.
Il dt del Ca19.9 risultava inferiore a 6 mesi nel 5,6 % dei pazienti e inferiore a 1 anno nell’8,4%. I dt del Ca 19.9 inferiori a 6 mesi e inferiori a 1 anno non correlavano con la PD ma correlavano con la mortalità (p<0,0001 e p<0,0001 rispettivamente). Sia il dt del Ca 19.9 inferiore a 6 mesi che quello inferiore a 1 anno correlavano inoltre con la presenza di metastasi ossee (p<0,0001 e p=0,0002 rispettivamente), mentre non correlavano con la presenza di metastasi epatiche e polmonari. Tuttavia, non vi era alcuna correlazione statisticamente significativa tra la presenza di metastasi ossee e la mortalità (p=0,11).
Il dt della Ct inferiore a 1 anno e il dt del CEA inferiore a 1 anno, ma non i rispettivi dt inferiori a 6 mesi, correlavano con la PD secondo i RECIST (p=0,0009 e p=0,002 rispettivamente). Sia il dt inferiore a 6 mesi che il dt inferiore a 1 anno di Ct e CEA correlavano con la mortalità (p=0,01 e p=0,03 per i dt della Ct e p=0,002 e p<0,0001 per i dt del CEA).
L’analisi multivariata evidenziava che tra i dt inferiori a 6 mesi, quello del Ca 19.9 era il più significativo (p=0,03) nel predire la mortalità mentre, tra i dt inferiori a 1 anno, sia il dt del Ca 19.9 che quello del CEA risultavano significativi (p=0,0001 e p=0,002 rispettivamente).
Conclusioni: il presente lavoro conferma che la positività del Ca 19.9 sierico è presente nel 23,4% dei pazienti con aCMT e correla con un più alto rischio di mortalità, come già descritto in un precedente lavoro. Nonostante anche il dt del Ca 19.9, considerandolo sia inferiore a 6 mesi che inferiore a 1 anno, sia un fattore predittivo di mortalità, così come il dt della Ct e del CEA, sia la positività al Ca 19.9 che il suo dt sembrerebbero non essere correlati alla PD secondo i RECIST. Tra tutti i dt inferiori a 6 mesi, quello del Ca 19.9 risulta essere il più significativo nel predire la mortalità, mentre tra quelli inferiori a 1 anno sia quello del Ca 19.9 che quello del CEA risultano significativi. La nostra ipotesi oggi è che l’aumento del Ca 19.9 sierico non dipenda dalla massa tumorale macroscopica ma da un aumento della metastatizzazione microscopica, come descritto in un precedente lavoro (Elisei et al, JCEM, 2015). Questo marcatore e il suo dt potrebbero aiutare quindi ad identificare un sottogruppo di pazienti con aCMT che, seppur in assenza di PD secondo RECIST, andrebbero incontro a morte e che potrebbero pertanto meritare un intervento terapeutico prima dell’evidenza di PD. Dal nostro studio si evince inoltre che, finché i RECIST rimarranno i principali criteri di valutazione di PD macroscopica, i dt della Ct e del CEA risulteranno essere i migliori marcatori predittivi di progressione neoplastica.