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Riassunto:
Premessa. Il dotto di Botallo pervio (PDA) è un difetto cardiaco congenito, caratterizzato da una persistenza del dotto arterioso che durante la vita fetale connette l’arteria polmonare e l’aorta discendente. E’ una complicanza frequente nel neonato prematuro, con frequenza inversamente proporzionale all’età gestazionale. La sua presenza condiziona l’equilibrio emodinamico del neonato e predispone allo sviluppo di complicanze a breve e a lungo termine come: peggioramento della sindrome da distress respiratorio nel neonato (RDS), emorragia polmonare, assistenza ventilatoria prolungata, displasia bronchiolo-alveolare (BPD), emorragia intraventricolare (IVH), riduzione della funzione renale, enterocolite necrotizzante (NEC), leucomalacia periventricolare (PVL) e aumento della mortalità.
Nonostante la conoscenza di questa patologia sia diffusa e documentata da un’ampia letteratura, il trattamento attualmente non è standardizzato. La principale modalità di trattamento è rappresentata dalla terapia medica e i farmaci di prima scelta sono i FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei), in particolare l’ibuprofene. Quest’ultimo pur avendo un’efficacia elevata nell’indurre la chiusura del dotto, si associa anche ad importanti effetti collaterali, quali compromissione della funzione renale (documentata da contrazione della diuresi e aumento del livello di creatinina) e piastrinopenia con conseguente aumento del rischio emorragico. Proprio i possibili effetti collaterali della terapia con FANS hanno incoraggiato la ricerca di farmaci alternativi per il trattamento del PDA. Il paracetamolo, introdotto nella pratica clinica dal 2011 come farmaco di seconda scelta, è utilizzato per promuovere la chiusura del dotto di Botallo anche in neonati altamente prematuri.
Lo scopo di questa tesi è valutare l’efficacia e la sicurezza del paracetamolo nel trattamento del PDA emodinamicamente significativo in neonati pretermine, rispetto all’ibuprofene.

Obiettivi.
Obiettivo primario. Valutare l’efficacia e la sicurezza del paracetamolo rispetto all’ibuprofene nel determinare la chiusura del dotto di Botallo in neonati pretermine.
L’efficacia dei due farmaci è stata valutata in relazione al comportamento del dotto: chiusura o riduzione del diametro. E’ stata valutata, inoltre, la necessità di procedere a legatura chirurgica del dotto, in caso di fallimento della terapia medica.
Nell’ambito della sicurezza sono stati analizzati i principali effetti collaterali di entrambi i farmaci; per l’ibuprofene: ipercreatininemia (creatinina >1.8 mg/dl) e piastrinopenia (<100.000/mm3), mentre per il paracetamolo: aumento dei livelli di transaminasi AST e ALT (>50 U/L).
Obiettivo secondario. Valutare le principali complicanze del PDA.
Per quanto riguarda le complicanze a breve termine: BPD, ROP, PVL, NEC, sanguinamento gastrointestinale, emorragia polmonare e sepsi (documentata da aumento degli indici di flogosi quali PCR e PCT o da positività delle colture batteriche).
Per la valutazione degli outcomes a medio termine sono stati presi in esame l’ossigeno-dipendenza a 28 giorni di vita e la valutazione della motricità spontanea a 3 mesi di età corretta.

Metodo. È stata effettuata un’analisi retrospettiva delle cartelle cliniche dei neonati con età gestazionale ≤ 32 settimane, con diagnosi ecografica di PDA emodinamicamente significativo, nel periodo compreso tra il primo gennaio 2015 e il 30 giugno 2017, nati nel reparto di Neonatologia dell’ospedale Santa Chiara di Pisa.
Sono stati inseriti nello studio 42 neonati sottoposti a terapia medica per la chiusura del dotto, con ibuprofene come farmaco di prima scelta, o con paracetamolo in presenza di controindicazioni all’utilizzo dei FANS.
La chiusura del dotto è stata documentata con ecocardiografia eseguita al termine della terapia farmacologica.
Risultati. L’analisi dei dati, per quanto riguarda la valutazione dell’efficacia del trattamento farmacologico, non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa tra i due farmaci presi in esame, tuttavia il successo farmacologico è maggiore nel gruppo di neonati trattati con ibuprofene (14/25). Il ricorso alla legatura chirurgica è risultato sovrapponibile in entrambi i gruppi ed è avvenuto ad una media di 18 giorni di vita. Andando a valutare l’efficacia della terapia in funzione dell’età gestazionale non è stata evidenziata una associazione statistica tra la somministrazione di uno dei due farmaci e la chiusura del dotto.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza è stato registrato un solo caso di aumento della creatinina in seguito alla somministrazione di ibuprofene; non sono stati registrati, invece, effetti collaterali in seguito alla somministrazione di paracetamolo.
Inoltre è emerso che gli outcomes dei neonati presi in esame (BPD, ROP, NEC, PVL, infezioni, sanguinamenti gastrointestinali, emorragie polmonari e ossigeno-dipendenza) non si modificano in relazione al tipo di farmaco utilizzato (ibuprofene o paracetamolo).
Infine l’incidenza di alcune complicanze legate al PDA, è stata valutata in relazione alla risposta al trattamento ed è emerso che i neonati con chiusura definitiva del dotto presentano un outcome respiratorio e neurologico migliore rispetto a quelli che non rispondono alla terapia o presentano soltanto una riduzione del diametro del dotto.
Conclusioni. In base ai risultati di questo studio, seppur condotto su un numero esiguo di neonati, il paracetamolo risulta un farmaco utile nell’indurre la chiusura del dotto di Botallo nel neonato prematuro, in quanto efficace e privo di effetti collaterali. L’analisi statistica non ha rilevato differenze significative in termini di efficacia e di sicurezza tra l’ibuprofene e il paracetamolo.
Inoltre emerge che anche gli outcomes, valutati a breve e medio termine, non vengono modificati dal tipo di farmaco utilizzato (ibuprofene o paracetamolo).
Si conclude perciò che serviranno trials condotti su grandi numeri per definire più chiaramente l’efficacia e la sicurezza del paracetamolo, così da poterlo eventualmente introdurre nella pratica clinica come farmaco di prima scelta per la terapia del PDA. Studi di follow-up saranno utili anche per valutare gli effetti a lungo termine del farmaco, in neonati altamente pretermine.